臨床生物化學/老年性痴呆的生物化學

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臨床生物化學

神經、精神疾病的生物化學
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  - 老年性痴呆的生物化學

痴呆是非正常性急劇的神經系統老化出現全面的認知障礙的一種臨床症候群，是一種精神狀況的病態改變，常見的包括人格的變化、智力的消失及記憶和推理的變異。痴呆的原因有：①缺乏維生素。②長期低血糖、低甲狀腺素及慢性肝病。③顱腦外傷。④三期梅毒。⑤癲癇。⑥腦內佔位性病變。⑦Huntington舞蹈病。⑧Alzheimerdisease（早老性痴呆，AD）。⑨血管病變型（老年性痴呆，又名多發性痴呆症）。

老年期的痴呆患病率國內幾個小型調查為0.61％-3.2％，多發於60歲以後，但隨著年齡增加，患病率亦增加，80歲以上人群，患病率達10.6％。但亦見於40-60歲的患者，女性多於男性。Alzheimer型痴呆和多發性痴呆是老年期痴呆的兩個主要類型，占老年期痴呆總數的70％-80％。有人認為早老性痴呆與老年性痴呆相比，無論臨床還是病理生化變化均相同，只是輕重程度有所不同，兩者僅是疾病的前後過程，故有人將Alzheimer病又稱為Alzheimer型老年性痴呆。為揭示老年性痴呆發病機制，近年來，對早老性痴呆患者體內生化變化進行了研究，發現中樞神經遞質、澱粉樣蛋白、神經節苷脂的改變等與本病有關。

（一）神經肽

早老性痴呆患者神經肽變化的最大特徵之一，是大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少。生長抑素含量不足與智能和記憶功能障礙直接相關。在不並發Alzheimer病（AD）的「單純」衰老，大腦皮質生長抑素含量沒有改變，提示生長抑素的神經元變性，不是由於年齡增長所引起的特有現象，生長抑素改變在早老性痴呆發病機制中起重要作用。

加壓素（VP）或精氨酸加壓素（AVP）參與記憶和學習的信息加工、記憶鞏固和條件反射形成，特別是與長時記憶有關，並認為該激素具有神經調劑作用，能持續地抑制神經系統的興奮性。有人報告Alzheimer病患者海馬、蒼白球和副核加壓素含量減少，而海馬是一個參與記憶形成的主要部位，又是加壓素受體密度最高的腦結構，故加壓素含量下降，在Alzheimer病的記憶障礙發生中起決定作用。加壓素和催產素同為下丘腦核分泌，加壓素具有增強記憶的作用，而催產素是加壓素功能的拮抗劑，對記憶鞏固過程有抑制作用。Alzheimer病患者海馬的催產素含量增高，加壓素-催產素系統平衡明顯失調，使老年性痴呆病人的學習和記憶過程障礙加重。

Beal等人發現Alzheimer病的大腦皮層和海馬P物質水平普遍下降20％-30％，其中額葉下降最明顯。以智力障礙為主，運動障礙不明顯的Alzheimer病患者P物質變化不大，而有明顯運動功能性障礙的痴呆患者則有明顯下降，提示P物質可能與運動功能有密切關係。目前似乎可以肯定，大腦皮層和腦脊液中的生長抑素含量顯著減少，在Alzheimer病的發病機制上可能有重要意義，是該病神經肽表現中最大特徵之一。加壓素-催產素系統的改變，在Alzheimer病值得注意，其它腦神經肽的作用尚待進一步研究。

（二）其它神經遞質的改變

老年性痴呆患者的前腦內側Mcynert底核的胞體減少25％-90％，大量屍檢和活檢發現老年性痴呆患者大腦皮層和海馬中膽鹼乙醯酶（chAT）活性及乙醯膽鹼酯酶（AchE）活性降低，chAT活性可降至正常同齡者的35％-40％。在記憶形成測定中chAT活性降低與智力損害程度有關。AchE是AD患者腦脊液中的主要膽鹼酯酶，也是觀察膽鹼能神經元功能的另一重要指標。AD患者腦脊液AchE活性顯著降低提示患者腦中膽鹼能神經元減少或膽鹼代謝紊亂。膽鹼遞質的減少與智力喪失程度相一致。許多學者認為老年性痴呆的NE能系統受損，表現為兒茶酚胺濃度下降及含NE和5-HT的神經細胞減少，測定AD患者腦中多巴胺、NE、高香草酸及5-HT含量均見減少，腦脊液中DβH活性降低，而MAO水平可高於同齡正常人。有人報導，在AD患者中這些神經遞質改變程度，膽鹼能系統所受影響最大，5-HT系統次之，腎上腺素和多巴胺系統受影響最小，所以病人表現為睡眠障礙、抑鬱症等。

（三）異常蛋白質

AD患者腦中明顯的病理改變是神經炎斑（老年斑），神經原纖維纏結及腦血管壁澱粉樣變性。神經炎斑是在腦內神經細胞間形成以澱粉樣蛋白為核心的病變，與血管壁發生的澱粉樣變性都是β-澱粉樣蛋白沉積，神經原纖維纏結的超微結構是雙股螺旋細絲，其化學成分主要是異常磷酸化的T形蛋白，這些均為異常蛋白質。

β-澱粉樣蛋白很難溶解，從神經炎斑中分離的澱粉樣蛋白作胺基酸序列分析，發現與AD患者腦血管斑分離的β-蛋白屬同系物，其基本結構中含40-42個胺基酸的多肽，命名為β-澱粉樣蛋白或βA4蛋白（β-amyloidprotein）。通過分子雜交技術對人腦cDNA基因文庫進行篩選，找到β-澱粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein，APP）基因，這個基因在含有一個能合成695個胺基酸的開放讀碼區，進一步通過體細胞雜交系，將該基因定位於人類第21號染色體上。β-澱粉樣蛋白是澱粉樣前體蛋白的一種亞單位，它們同受一個宿主基因編碼。

目前對澱粉樣前體蛋白的生物學功能推測有：①APP具有調節細胞生長和粘附力。有些學者認為APP可以維持神經細胞的生長，在AD的發病過程中，澱粉樣蛋白作為一種「生長刺激因子」的角色而大量形成，以彌補神經元的變性死亡或由於某種缺失使神經細胞失去常態而產生變性，變性的神經細胞將膜上的澱粉樣蛋白釋放出來，互相融合形成難溶的斑塊。②建立或保持神經元之間的連接功能。澱粉樣前體蛋白以跨膜方式存在同細胞膜保持聯繫。③神經營養和神經毒性的雙重作用。Yanker（1989年）證實AD患者的澱粉樣前體蛋白的碎片具有神經毒性作用，Richards（1991年）等學者進一步指出澱粉樣蛋白對一些未成熟的神經細胞具有營養作用，而對那些過於成熟的神經元則起毒性作用。其作用最為關鍵的部位位於第25-35位胺基酸之間的殘基。還有人報導澱粉樣蛋白的作用可被P物質的拮抗物所模仿，並被P物質阻滯。

1986年發現AD和正常老年人也有澱粉樣蛋白沉積，只不過AD的神經病理學特徵在正常老人其分布部位較局限，程度較輕微。二者病理改變的類似性，尤其是沉積的澱粉樣蛋白胺基酸順序的一致，提示這種病態的痴呆與正常高齡以後出現記憶力下降以至於痴呆可以是相似過程，即澱粉樣蛋白的沉積本來是一個正常的神經老化過程，只不過在AD變得異常嚴重和廣泛。目前認為，澱粉樣蛋白沉積是發生於AD形成的早期，引起軸突異常生長和其它神經病理學特徵的病灶。

AD患者腦中的另一重要特徵是形成神經原纖維纏結（NFT），NFT發展到一定程度，可使神經元細胞變性、破壞，殘留下嗜銀的原纖維斑塊。AD患者的痴呆程度與NFT的數量成正比。NFT的成分有：①泛素（ubiquitin），是組成NFT的蛋白質成分，由76個胺基酸組成的多肽，具有高度恆定性，能參與蛋白質的二價修飾作用。泛素是一種與其它結構蛋白變性有關的蛋白。②T形蛋白（protein tau），T形蛋白是一種微管狀結合蛋白，至少有4種同型物，在AD患者腦中，其同型物被異常磷酸化，在NFT中也可見到被異常磷酸化的高分子量神經元絲狀物積聚。③Alz68，通過胺基酸序列分析和免疫學研究證明Alz68和T形蛋白的形成有極密切聯繫，前者可經磷酸化作用而修飾。Alz68包括T形蛋白的抗原決定部位，它在AD患者腦中增多，但正常衰老的腦中不增多。

（四）其它

神經節苷脂在早髮型AD患者的額葉和顳葉皮層、海馬及尾核均減少（P＜0.001）。死亡較早的病人，其神經節苷脂的下降最為顯著，晚髮型AD患者，腦內神經節苷脂只在顳葉皮層和海馬下降，且下降比較輕（P＜0.05）。

對老年痴呆及AD的研究，發現在分裂中的細胞生長素和某些神經遞質可加速及早反應蛋白（immediate early response protein，IE）的出現，這對細胞的生長、生存及分裂都有促進作用，因此IE的出現與細胞衰老成反比。生長因子和神經遞質能促進IE因子生成，而IE因子又可促進神經遞質合成酶的形成。老年性痴呆和AD患者大量的神經遞質損失，其IE的合成受到障礙，引起大量的神經細胞退化。有些學者提出AD與神經細胞內鈣離子有關，細胞內Ca2+的增高可引起神經軸突退化，導致細胞死亡。也可導致纖維纏結的產生，故認為AD患者的神經病理現象可能與Ca2+增高有關，此外Ca2+可激活神經細胞中的谷氨醯胺轉移酶，該酶可與微絲蛋白鏈以共價鍵結合，從而降低微絲蛋白的溶解度，造成AD的病理變化。

免疫假說：衰老伴有細胞-遞質和體液-遞質的免疫機制低下，而AD是此免疫過程低下更為嚴重的疾病，NFT和老年斑中的澱粉樣蛋白沉積，是在機體免疫功能改變的情況下發生。老年斑核心存在免疫球蛋白，有報導老年期痴呆AD型（SDAT）病人血清中出現異常免疫球蛋白，其水平與認知功能顯著相關。

遺傳因素：有人調查了299名老年性痴呆患者親屬患病危險率，父母為7.0％±1.6％，同胞為5.5％±1.1％，子女為4.3％±1.2％。多數研究發現患者家庭成員患AD的危險率比一般人群高3-4倍，推測可能為常染色體顯性遺傳傳播。AD可能具有遺傳的異質性，早發者可能位於21號染色體上為常染色體顯性基因，晚發者有相同常染色體顯性遺傳基因，但可能在19號染色體上。

目前人均壽命延長，老年人口迅速增長，隨之老年性痴呆患病率也有所上升，其中AD病人約佔所得痴呆例數的一半以上，把AD列為老年疾病的重點研究項目，對老年醫學及老年精神病學具有重要意義。