血友病乙
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血友病乙(hemophilia B，HB)是一種遺傳性疾病，遺傳方式和出血表現與血友病甲相似，其發病機製為缺乏因子Ⅸ。
目錄 |
血友病乙的病因
(一)發病原因
FⅨ的缺陷和分子結構異常是血友病乙的根本病理生理改變。
1.FⅨ的結構和功能 成熟人類FⅨ是由415個胺基酸殘基組成的單鏈糖蛋白(牛FⅨ為416個胺基酸)，分子量為55000，其中約20%為糖類，在肝細胞內合成。在FⅨ修飾分泌過程中，釋放28個胺基酸的信號肽和18個胺基酸的前肽。FⅨ是維生素K依賴因子之一，與其他維生素K依賴因子比較，其胺基酸順序和功能區結構存在驚人的相似性。從N-末端開始，FⅨ由4個功能區，即r-羧基谷氨酸區(G1a區)、表皮生長因子樣區(EGF區)、激活肽區和催化區。
Gla區內有12個谷氨酸殘基，在維生素K存在的情況下，經羧化酶作用成為r-羧基谷氨酸，FⅨ與鈣離子連接並通過鈣橋與磷脂表面的連接功能與此有關。
EGF，區包括EGF1和EGF2，近來認為EGF1在激活FX時起著重要作用，激活肽區含35個胺基酸殘基，即丙氨酸146-精氨酸180肽段。在FⅪa或FⅦa和組織因子複合物作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽鍵和精氨酸180-纈氨酸181肽鍵2個位點先後裂解，釋放上述35個胺基酸的酸性肽段。FXa也能裂解這2個位點。生成的活性FⅨ稱為FⅨaβ，形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145輕鏈和C-末端的纈氨酸181-蘇氨酸415重鏈，輕鏈和重鏈在半胱氨酸132-半胱氨酸289處以二硫鍵相連接。
FⅨ存在另一條非生理性的激活途徑，Russell蛇毒蛋白僅裂解上述第2個位點，不釋放肽段，也有生物活性，稱為FⅨαβ。因而第二個位點的裂解是FⅨ激活必不可少的，僅第1個位點裂解無生物活性。催化區相當於FⅨa的重鏈，具有典型絲氨酸蛋白酶擁有的催化三聯體，在FⅨ的位點為組氨酸221、天門冬氨酸269和絲氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在輔因子FⅧa，鈣離子和磷脂存在時激活FX。
2.FⅨ基因和基因缺陷 FⅨ基因位於X染色體長臂末端(Xq27)，基因長34kb，包括8個外顯子和7個內含子，其mRNA長2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有許多報導，包括點突變、框架移位、缺失、插入和其他導致FⅨ蛋白質結構和功能改變的異常。已有400多種基因缺陷導致血友病乙，分布於FⅨ的各功能區。約30%以上的突變發生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A轉換，常影響精氨酸殘基產生功能障礙的分子，也可以產生終止密碼而形成無意突變，特別有興趣的是發生在5′啟動子區導致FⅨ Leiden的突變，其表型血友病在出生時或兒童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春後期逐漸上升到60%以上。目前認為一些啟動子區的突變，破壞了轉錄因子的連接，導致FⅨ基因轉錄降低，青春期後雄性激素能克服轉錄缺陷並維持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特點為兔腦凝血活酶的凝血酶原試驗(Prr)正常而牛腦凝血活酶的胛延長，這是由於錯義突變影響了FⅨ蛋白質中位於180、181和182的胺基酸殘基以及接近活性位點區的幾個殘基，產生了具有與牛腦凝血活酶異常反應的FⅨBm變異型。
(二)發病機制
1.抗因子Ⅸ抗體 因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產生抗因子Ⅸ抗體引起。但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產生，因並非所有這樣的患者都產生此類反應，且某些有抗因子Ⅸ抗體者並不表現全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性。因此可認為因子Ⅸ基因的缺乏並非替代治療抗體形成的惟一因素。有關機制有待進一步闡明。
2.交叉反應物(CRM) 近1/3的血友病乙患者表現為交叉反應物質陽性(CRM )。此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子。其機制乃突變影響了轉譯後蛋白質加工、γ-羧基化、脂質結合、酶原的活化及對底物的識別以及酶的活性。另有一類CRM 患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間延長，稱這些血友病患者為BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。發生機制可能是突變導致因子Ⅸ分子結構異常而對因子Ⅸ作用發生競爭性抑制。
3.基因突變 迄今已發現的產生血友病乙的點突變有378種(包括錯義突變和無義突變)。有幾組報導強調CPG雙核苷酸序列是突變熱點。CPG序列由6個精氨酸生殖基因型中之四個所組成。它是自發性點突變的重要原因。迄今發現的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預期的轉移率的150倍。一組51例單一鹼基對替換的報導中，有27例系CPG雙核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位於因子Ⅸ蛋白之表面，有穩定蛋白質結構的作用。精氨酸突變為另外的胺基酸，或精氨酸顯著減少，都會影響蛋白質功能，導致因子Ⅸ活性下降。
4.基因缺失 因子Ⅸ西雅圖-1發生基因中外顯子5和6的內源性丟失，導致因子Ⅸ蛋白被剪切的為相對分子質量3.6萬，從尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外顯子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丟失。因子Ⅸ Hanover缺失外顯子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一個包括外顯子4在內的2.8kb的缺失，即無法編碼各EGF樣區域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出現重度血友病乙的表現型。因子Ⅸ Seattle-2發生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失，此缺失發生在移碼處以致使翻譯的閱讀框架發生改變，使缺失及其以後的部分不被翻譯，產生無活性的蛋白。所發生在外顯子6和3連接處的突變則使轉錄的mRNA連接不當，翻譯無法進行，則無因子Ⅸ抗原產生，某些錯義突變也導致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。
5.基因插入 基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即於外顯子4附近插入了1個kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。內含子6處發生的2kb片段的插入和1kb片段的丟失形成的突變稱血友病乙 Sydney，外周血中完全無因子Ⅸ抗原。
血友病乙的症状
血友病乙的臨床表現與血友病甲相似，主要為出血和出血引起的併發症以及替代治療引起的併發症。臨床表現不能與血友病甲鑒別。出血傾向的嚴重性與FⅨ:C水平相關。反覆關節出血導致慢性血友病性關節病變和血腫形成，是其特徵性的出血臨床表現。創傷後出血、拔牙出血和手術後出血常見，並較嚴重，需要替代治療才能止血。血友病乙的出血與創傷有關，「自發性出血」時也有創傷，只是創傷輕微不易引起注意。
根據出血的嚴重性和FⅨ：C水平，可分為重型(FⅨ：C<2%)、中型(FⅨ：C2%～5%)、輕型(FⅨ：C 5%～25%)和亞臨床型(FⅨ：t225%～45%)。也有將FⅨ：t25%～40%分為輕型而無亞臨床型。應注意FⅨ：C測定誤差波動較大，分型時必須結合臨床表現的嚴重性。重型、中間型和輕型約各占血友病乙的1/3。
根據病史、家族史和實驗室檢查典型病例診斷並不困難。FⅨ：C測定具有診斷意義。一些輕型病例或亞臨床型病例由於無明顯出血病史容易漏診，常在外傷、拔牙和手術後出現異常出血而得到診斷。
血友病乙的診斷
血友病乙的檢查化驗
診斷血友病甲所用的篩選試驗同樣適用於血友病乙。PTT延長，PT和TT正常。血清能糾正延長的PTT時間，但硫酸鋇(或氫氧化鋁凝膠)吸附血漿不能糾正。Biggs TGT可以明確FⅨ缺乏。少數FⅨ：C水平在35%以上的病例PTT延長可能不明顯甚至正常，Biggs TGT仍可能異常，而FⅨ：C測定具有診斷意義。一期法FⅨ：C測定需用無FⅨ的血漿作基質血漿。FⅨ：Ag測定對血友病乙進一步分型時具有價值，FⅨ：Ag正常或略降低，而FⅨ：C顯著降低者稱為交叉反應物質陽性型(CRM )，可能是血友病乙的變異型。PT在絕大多數血友病乙病例中正常，但偶爾有延長者。變異型血友病乙Bm用牛腦凝血活酶作PT試驗時PPT延長，由於用兔腦來源的凝血活酶作PT試驗可以漏診血友病乙Bm變異型。
根據病情、臨床表現、症状、體征選擇做B超、心電圖、X線、CT、MRI、血尿便常規肝腎功能及生化全項檢查。
血友病乙的鑒別診斷
1.首先應與血友病甲鑒別 兩者具有同樣的遺傳類型和出血症状，但實驗室檢查容易做出鑒別。
2.其他出血性疾病如血管性血友病和其他凝血因子缺乏症可以根據臨床特點、遺傳類型以及實驗室檢查加以鑒別。
3.血友病乙還需與獲得性維生素K依賴因子缺乏鑒別，肝病，雙香豆素類藥物以及長期使用抗生素可引起維生素K缺乏，但這些情況下一般有多個維生素K依賴因子而不是僅FⅨ缺乏。發生於非血友病的獲得性FⅨ抑制物非常罕見。
血友病乙的併發症
最為常見的合併症為泌尿道出血、消化道出血以及其他部位黏膜出血、中樞神經系統出血多為致命的併發症。
血友病乙的預防和治療方法
1.與血友病甲相同，重型病例在進行創傷性檢查和創傷性治療前應給以替代治療，肌肉鍛煉和預防性治療對血友病乙具有同樣的意義。
2.應避免劇烈或易致損傷的活動,運動及工作,以減少出血發生的危險。
3.建立遺傳諮詢,嚴格婚前檢查,加強產前診斷,從而減少血友病患兒的出生。
血友病乙的西醫治療
(一)治療
治療原則同血友病甲，主要為FⅨ的替代治療。主要製劑有新鮮血漿或新鮮冰凍血漿、凝血酶原複合物、高度提純的FⅨ和重組FⅨ。FⅨ半衰期為18～24h，應每12～24小時輸注1次才能維持血液FⅨ水平，嚴重出血或手術患者應12小時1次。與FⅧ不同，輸注後的FⅨ約50%彌散至血管外，彌散半衰期約5h，因而輸入FⅨ的回收率約50%，每kg體重輸注1個單位(U)患者FIX水平僅提高1%，期望將FIX提高到與FⅧ一樣水平，輸入FⅨ劑量應增大1倍。可按下述公式計算：需輸FⅨ量(U)=(期望FⅨ水平-患者現有FIX水平)×體重(kg)。如患者體重50kg，期望FIX達到20%，原FⅨ為0，則需FⅨ=(20-0)×50=1000U。達到此要求需輸血漿1000ml，全血約2000ml，心臟負荷過重，因而血漿和全血均不是治療的理想製劑。凝血酶原複合物含FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ，含量標定以FⅨ為準。FⅨ劑量單位(U)的定義與FⅧ相同，即1U相當於平均正常新鮮血漿1ml所含的FⅨ。凝血酶原複合物在製備過程中部分凝血因子已被激活，可能導致血栓形成和DIC，國產凝血酶原複合物製劑中已加入一定量的肝素。激活的凝血酶原複合物(製備過程中加入了控制激活的工序)能治療FⅧ抑制物和FⅨ抑制物這與含有部分激活的因子能旁路激活FⅩ有關。
國外已有高純度的FⅨ製劑和重組FⅨ，沒有凝血酶原複合物引起血栓形成和DIC的危險。
各種出血情況下替代治療需達到的FⅨ期望水平、替代治療維持時間以及應輸注的FⅨ量。只是輸注劑量應是FⅧ劑量的1倍。
治療副作用如同血友病甲，可能出現的併發症為血液傳染病毒的傳播，如肝炎尤其B型肝炎和C型肝炎。愛滋病毒的傳染曾是國外未採取病毒滅活前血友病患者的嚴重併發症。國內生產的凝血酶原複合物已進行了病毒滅活。輸注反應如發熱、寒戰和皮疹等可能發生。反覆替代治療可使血友病乙患者產生同種抗體，但發生率遠低於血友病甲，估計約為3%。
(二)預後
預後取決於出血嚴重性和是否進行替代治療，治療併發症如肝炎或同種抗體存在影響患者的預後。一般而言，有替代治療保證的患者可達到正常人相同的壽命。
血友病乙與血友病甲一樣要面臨反覆出血帶來各種併發症。除關節變形外，慢性活動性肝炎、慢性遷延性肝炎，於1985年以前，在血友病患者中十分常見。另外，在美國約有50%的年齡較大的血友病乙患者HIV陽性，但是，在1985年以後開始接受治療的血友病乙患者可能具有與正常人相同的預期壽命。重型血友病乙患者可能在多次輸注後產生抑制物，從而使治療的難度大為加大。2%～6%重型血友病乙患者產生針對FⅨ的抗體，這些抗體多數屬於IgG4和kappa輕鏈亞型。產生抗體的患者多是由於突變造成循環中無FⅨ存在，但是，也有例外情況。
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