精神藥品/苯二氮 類藥物使用原則
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精神藥品臨床應用指導原則 |
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苯二氮 類(benzodiazepines,BZD)藥物具有卓越的抗焦慮、鎮靜、催眠效果,以及較好的安全特性,此類藥物在世界上使用廣泛,但其濫用問題也成為人們關注的焦點。
一、藥理特性
BZD的藥理特性主要來自於動物實驗。實驗表明,該類藥物對實驗動物具有明顯的抗衝突、抗懲罰以及抗焦慮作用。BZD的肌肉鬆弛作用是由脊髓介導的,抗焦慮作用是由皮層和邊緣系統介導的,共濟失調是BZD作用於小腦而引起的,催眠作用是通過網狀系統實現的,而遺忘效果可能是作用於海馬所致。BZD對睡眠影響的研究較多,BZD能增加總的睡眠時間,減少覺醒次數,增加快動眼睡眠周期,因而長期服用BZD後,突然停藥可致睡眠障礙反跳,患者主訴夜驚、做夢增加。
常規劑量的BZD對心血管和呼吸系統作用甚微,所以BZD的安全性比較高。
二、藥代動力學
口服BZD胃腸吸收良好,血藥濃度達峰值的時間可從30分鐘到6~8小時不等。BZD及其活性代謝產物均為高脂溶性,很容易通過血、腦屏障,絕大多數血液內的BZD與血漿蛋白結合。
BZD主要通過肝臟代謝,多數是通過生物轉化代謝。有些BZD,如蘿拉西泮、奧沙西泮等主要通過與葡萄糖醛酸結合的生物轉化方式,因而有肝臟損害的患者,可考慮用這類藥物。
BZD的作用時間與脂溶性有關,各種BZD的半衰期、適應證及常用劑量如下表所示。
常用的BZD類藥物半衰期、適應證及常用劑量
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藥 名 半衰期(小時) 適應證 常用劑量(mg/d)
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地西泮(diazepam) 20~70 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5~30
氯氮 (chlordiazepoxide) 10~48 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5~60
氟西泮(flurazepam) 30~100 催眠 15~30
硝西泮(nitrazepam) 18~36 催眠、抗癲癇 5~15
氯硝西泮(clonazepam) 18~50 抗癲癇、抗躁狂、催眠 1~8
阿普唑侖(alprazolam) 12~15 抗焦慮、抗抑鬱、催眠 0.4~4
艾司唑侖(estazolam) 10~24 抗焦慮、催眠、抗癲癇 1~12
蘿拉西泮(lorazepam) 10~20 抗焦慮、抗躁狂、催眠 1~6
奧沙西泮(oxazepam) 6~24 抗焦慮、催眠 30~90
三唑侖(triazolam) 1.5~5.5 抗焦慮、催眠 0.125~0.5
咪達唑侖(midazolam) 2~5 快速催眠、誘導麻醉 15~30
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三、作用機制
γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統最重要的抑制性神經遞質之一,大約30%的GABA受體位於皮層、下丘腦、邊緣系統如杏仁核。目前,認為焦慮可能的發病機制是由於腦內GABA和去甲腎上腺素異常所致。
研究表明,BZD的抗焦慮、抗抽搐、肌肉鬆弛等作用,主要是通過結合中樞GABAA受體而發揮作用。BZD與GABAA受體結合後,增加了氯離子通道的開放頻度,使細胞膜超極化,妨礙去極化的產生而起到抑制作用。
四、適應證
1. 焦慮:為BZD的主要適應證,特別是嚴重焦慮或伴有易激惹者,伴抑鬱症狀者亦可使用,常用阿普唑侖、地西泮等。
2. 失眠:對多種原因引起的失眠均有效。其中對入睡困難者,可選用半衰期短的藥物,如三唑侖或咪達唑侖;對早醒者,可選用硝西泮、艾司唑侖等半衰期長的藥物。
3. 驚恐發作:因BZD起效較快,可在治療初期應用;應逐漸轉移到三環類抗抑鬱藥,如米帕明;或新型抗抑鬱劑,如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。BZD治療驚恐發作的使用劑量,要大於治療焦慮的劑量。
4. 癲癇:可選用硝西泮、氯硝西泮等。
5. 酒精戒斷:由於酒精與BZD藥理作用相似,在臨床上常用此類藥物來處理酒精的戒斷症状。在開始治療時要足量,不要緩慢加藥,這樣不僅可抑制戒斷症状,而且還能預防可能發生的震顫、譫妄和戒斷性癲癇發作。以地西泮為例,劑量一般為10 mg/次,3~5次/d,直至患者出現嗜睡。首次劑量可更大些,口服即可。一般情況下沒有必要加用抗精神病藥。由於酒精成癮者有成癮的傾向,所以應特別注意,用藥時間不宜過長,以免發生對BZD的依賴。
五、不良反應
BZD藥物不良反應較少,對敏感性高的患者,鎮靜可能是初期應用時的主要副作用,但一般在用藥1周後逐漸消失。其他不良反應包括認知損害、共濟運動失調、眩暈、胃腸道不適,以及脫抑制(控制不良)反應等。
1. 脫抑制(控制不良)反應:主要表現為敵意;攻擊行為;易激惹、憤怒;興奮、激越。
脫抑制的發生率較低,約1%左右。主要原因是由於藥物對大腦皮層的抑制作用,皮層下情緒中樞釋放所致,與醉酒可能具有相似的機制。
2. 精神運動損害:許多研究顯示,包括短期、長期使用BZD藥物使正常人與焦慮患者發生某種程度的精神運動損害,如共濟運動損害。也有研究顯示,焦慮患者服用BZD藥物後,反而改善了操作能力,其原因可能是緩解了焦慮所致。但有時易引起機敏動作失調,故在服用此類藥物後,應避免駕駛汽車、操作機器等作業。此外,如果同時飲酒,即使是小劑量也會對運動協調性產生不利影響,要特別予以注意。
3. 認知功能損害:即使是單次劑量,也能影響正常人和焦慮患者的認知功能,對老年人尤甚。但是認知功能損害一般發生在長期用藥後,多為隱匿發生,停藥後一般即可恢復。
六、戒斷症状
戒斷症状的產生,與使用者個體的易感性、服藥時間、劑量、所使用藥物的半衰期等因素有關。一般來講,對有藥物依賴、酒精依賴史者要謹慎使用。對於長期服藥、劑量較大者,以及藥物半衰期較短的使用者,發生戒斷症状可能性較大,在停藥時一定要注意。
1. 急性戒斷症状:常發生在長期使用(如3~4個月)突然停藥後。其主要症状有:胃腸道症状;出汗、心悸;震顫、無力、頭昏、頭痛;對聲音敏感;不安、失眠、易激惹、焦慮;耳鳴;人格解體感。
與其他精神活性藥物相似,長期使用BZD可導致中樞神經系統的適應,突然停藥必然會出現戒斷症状。戒斷症状與症状反跳和治療前症状複發很難鑒別。在症状反跳中,反跳性焦慮與失眠最為常見,常發生在服用半衰期較短的藥物停藥之後;反跳症状的持續時間不長,數天後可能慢慢消失。但是複發的症状可能又接踵而至。然而,症状反跳和治療前症状的重複出現,並不意味出現了軀體戒斷症状。為避免上述問題,用藥者往往重新開始服藥,導致BZD藥物的長期使用,以至形成藥物依賴。
最初認為,戒斷性癲癇僅在大劑量使用BZD藥物而突然停藥時才會發生;現有證據表明,在治療劑量下突然停藥也會出現,特別是使用半衰期短的BZD藥物時。如果合用其他藥物,如氯米帕明(能降低癲癇閾值)則發生戒斷性癲癇可能性增加。
2. 延遲戒斷症状:BZD的稽延戒斷症状通常可自行緩解,4~12周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出現稽延症状者佔10%~15%,症状可能持續數月或數年。BZD藥物稽延症状雖有逐漸減弱的趨勢,但不時出現波浪樣的反覆,症状包括焦慮、失眠、抑鬱、各種感覺和運動症状,以及胃腸道不適等。
3. 停藥指南:目前的研究顯示,長期服用BZD(持續時間超過3~4個月)藥物,多數患者發生戒斷症状;使用短半衰期藥物的患者,戒斷症状出現較早且較嚴重;戒斷症状的嚴重程度與藥物半衰期短、高劑量,以及低教育水平和用藥前精神障礙有關。據文獻報導,在使用長半衰期藥物者和短半衰期藥物者中,分別有73%和43%的使用者能在1周內停藥。用藥5周後,二者分別有45%和38%的使用者能夠戒斷藥物。由此表明,長期用藥者須依病情徐緩終止用藥。
研究經驗表明,儘管突然或逐漸停藥都可能出現戒斷症状,但是逐漸停藥可以減少症状的頻率和程度,特別是在患者使用短半衰期藥物時。對大多數BZD藥物,最初減藥的速度可以快些,如在第1周內減少50%,後面的減藥要慢(每減少10%~20%應間隔3~5天)。對於使用半衰期較短藥物者,建議先換成半衰期較長的藥物,如先將三唑侖換成氯硝西泮,然後再逐漸減少氯硝西泮的劑量。
對於戒斷時的失眠,推薦使用催眠藥唑吡坦,或者具有鎮靜作用的抗抑鬱藥,如曲唑酮(trazodone);也可考慮使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有鎮靜作用的三環類抗抑鬱藥,如多慮平等。同時,對伴有抑鬱或驚恐症状的慢性BZD使用者,建議使用足量的抗抑鬱劑,合理處理有助於患者成功的停藥。
七、過量用藥
單純過量使用BZD致死者少見。但如果與其他中樞神經抑制劑(如酒精、巴比妥、阿片類或三環類)合用,可出現嚴重的呼吸抑制、低血壓,甚至死亡。氟馬西尼(flumazenil)能翻轉DZB的鎮靜作用。然而,該藥能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能確定,所以仍需要監護與呼吸支持。
哌醋甲酯 |
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