生長激素分泌過少

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垂體前葉分泌的生長激素分泌過少而導致兒童生長發育障礙,身材矮小者稱為生長激素缺乏症

原發性生長激素缺乏症多見於男孩,患兒出生時身高體重正常,數周后出現生長發育遲緩,2-3歲後逐漸明顯,其外觀明顯小於實際年齡,但身體各部位比例尚勻稱,智能發育亦正常。身高低於同年齡正常兒童30%以上。隨年齡增長可出現第二性徵缺乏和性器官發育不良。繼發性生長激素缺乏症可發生於任何年齡,除有上述症状外,尚有原發病的種種症状和體征。本病一旦確診,應儘早使用生長激素替代治療,開始治療年齡愈小,效果愈好。目前已廣泛使用的有國產基因重組人生長激素

目錄

生長激素分泌過少的原因

生長激素缺乏症是由於人生長激素(hGH)分泌不足其原因如下:

1、特發性(原發性)

這類患兒下丘腦垂體無明顯病灶,但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神經遞質神經激素功能途徑的缺陷,導致GHRG分泌不足而致的身材矮小者稱為生長激素神經分泌功能障礙(GHND)由於下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠較垂體功能不足導致者為多。

約有5%左右的GHD患兒由遺傳因素造成,稱為遺傳性生長激素缺乏(HGHD),人生長激素基因簇是由編碼基因GH1(GH—N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長約55Kbp的DNA鏈,由於GH1基因缺乏的稱為單純性生長激素缺乏症(IGHD)而由垂體Pit—1轉錄因子缺陷所致者,臨床上表現為多種垂體激素缺乏,稱為聯合垂體激素缺乏症(CPHD),IGHD按遺傳方式分為Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X連鎖)三型,此外,還有少數矮身材兒童是由於GH分子結構異常,GH受體缺陷(Laron症候群)或IGF受體缺陷(非洲Pygmy人)所致,臨床症状與GHD相似,但呈現GH無抵抗或IGF—1抵抗,血清GH水平不降低或反而增高,是較罕見的遺傳性疾病

2、器質性(獲得性)

繼發於下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤感染細胞浸潤放射性損傷和頭顱創傷等,其中產傷是國內GHD的最主要的病因,此外,垂體的發育異常,如不發育、發育不良或空蝶鞍、其中有些伴遊有關視中隔發育不全,唇裂齶裂畸形,均可引起生長激素合成和分泌障礙。

3、暫時性

體質性青春期生長延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下,在外界不良因素消除或原發疾病治療後即可恢復正常。

生長激素分泌過少的診斷

一、實驗室檢查

1、生長激素刺激實驗

生長激素缺乏症的診斷依靠GH測定,正常人血清GH值很低,且呈脈衝式分泌,受各種因素影響,故隨意取血測血GH對診斷沒有意義,但若任意血GH水平明顯高於正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗,以判斷垂體分泌GH的功能。

生理試驗系篩查試驗、藥物試驗為確診試驗。一般認為在試驗過程中,GH的峰值<10μg/L,即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,為GH無完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,為GH部分缺乏。由於各種GH刺激試驗均存在一定局限性,必須兩種以上藥物刺激試驗結果都不正常時,才可確診為GHD。一般多選擇胰島素可樂定左旋多巴試驗。對於年齡較小的兒童,尤其空腹時有低血糖症狀者給胰島素要特別小心,因其易引起低血糖驚厥等嚴重反應。此外,若需區別病變部位是在下丘腦還是在垂體,須作GHRH刺激試驗。

2、血GH的24H分泌譜測定

正常人生長激素峰值與基值差別很大,24h的H分泌量才能比較正確反映體內GH分泌情況,尤其是對GHND患兒,其GH分泌能藥物刺激試驗可為正常,但其24h分泌量則不足,夜晚睡眠時的GH峰值亦低,但該方案煩瑣、抽血次數多,不意為病人接受。

3、胰核樣生長因子(IGF-1)的測定

IGF—1主要以蛋白結合的形式(IGF-BPs)存在於血循環中,其中以IGF-BP3為主(95%以上),IGF-BP3有運送和調節IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF軸的調控,因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測該軸功能的指標,兩者分泌模式與GH不同,呈非脈衝式分泌,故甚為穩定,其濃度在5歲以下小兒甚低,且隨年齡及發育表現較大,青春期達高峰,女童比男童早兩年達高峰,目前一般可作為5歲到青春發育期前兒童GHD篩查檢測,該指標有一定的局限性,還受營養狀態,性發育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響,判斷結果時應注意。

4、其他輔助檢查

(1)X線檢查:常用右手腕掌指骨片評定骨齡。GHD患兒骨齡落後於實際年齡2歲或2歲以上。

(2)CTMRI檢查:已確診為GHD的患兒童,根據需要選擇頭顱CT或MRI檢查,以了解下丘腦-垂體有器質性病變,尤其對腫瘤有重要意義。

5、其它內分泌檢查

GHD一旦確立,必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能,根據臨床表現可選擇測定TSHT4促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。

二、主要診斷依據

①身材矮小,身高落後於同年齡、同性別正常兒童第三百分位數以下,

②生長緩慢,生長速度<4cm/年,

③骨齡落後於實際年齡2年以上,

④GH刺激試驗示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,與年齡相稱,⑥排除其他疾病影響。

生長激素分泌過少的鑒別診斷

生長激素分泌過少的鑒別診斷:

1.非內分泌因素引起的矮小症

(1)體質性矮小症:不是疾病,有陽性家族史,出生時身高、體重正常,兒童期生長一直遲緩,青春發育延遲,青春發育期生長加速,一部分人不明顯,成人後身高正常或為正常的低限。生長遲緩期內,患兒無垂體性侏儒的面部表現,體型正常,骨齡正常或稍延遲,其他實驗室檢查結果也正常。

(2)基因遺傳性侏儒症:與家族、種族有關,無內分泌功能紊亂,骨齡正常。

(3)胎兒期發育不良:低體重兒、早產兒於出生後,一部分病人一直以低百分位數生長,成人後仍很矮。患兒面部可有幼稚、臉圓,甚至也有細皺紋,體型正常、骨齡正常或稍延遲,內分泌功能正常。

各種嚴重的全身或器官慢性病,都可引起兒童及少年生長障礙。比較嚴重的有營養不良、吸收不良、慢性肝病先天性心臟病慢性腎臟病變、慢性肺病。在對侏儒症行內分泌檢查前,有關這些方面的問題就應注意或檢查到。

(4)各種矮小症候群:為先天或遺傳性疾病,如Turner症候群、Noonan症候群(假Turner症候群)、Prader-Willi-Lalhert症候群、Laurence-Moon-Biedle症候群,以及常染色體異常引起的各種病症,均可在兒童期乃至成人表現為身材矮小;除矮小外,尚有各自獨特的臨床表現,較容易與生長激素缺乏症相鑒別。

(5)骨與軟骨發育不全:患兒多有肢體畸形,容易區別。

2.其他內分泌因素引起的矮小症

(1)Laron侏儒:血中GH增多,但肝臟受體或受體後有缺陷,產生胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)減少;後者是出生後促進生長的主要生長介素。該症為常染色體隱性遺傳,其臨床表現與生長激素缺乏症一致,診斷要依靠患兒表現的血中GH升高才能作出判斷;測定血中IGF-Ⅰ缺乏或明顯減少,再加GH升高,則可以確診。

(2)俾格米(Pygmies)侏儒:見於中非、中南亞及大西洋一帶俾格米族人群中,為常染色體隱性遺傳。血清中GH正常或增高,但IGF-Ⅰ減少,IGF-Ⅱ正常,外源性GH不能改善生長。

(3)分子結構異常的GH分泌:罕見,血中有免疫活性的GH濃度升高,但其生物活性降低或缺乏。

(4)甲狀腺功能減退症:在兒童表現為克汀病,智力發育障礙,體型異常。但有一部分患兒表現不典型,以生長發育障礙明顯,其他症状較輕,應引起注意。

(5)糖皮質激素過多症:包括庫欣病、腎上腺腫瘤分泌過多的皮質醇,以及長期用糖皮質激素治療。原因是多方面的,主要可能是大量的糖皮質激素抑制了GH分泌,抑制生長介素對軟骨生長的刺激作用,並造成負氮平衡,使蛋白質合成障礙及骨質脫鈣,這樣骨基質形成遲緩,鈣鹽不能沉積,生長便被抑制。

(6)糖尿病幼年期糖尿病控制不好,一部分患兒生長發育障礙,原因可能是這部分患兒的內生糖皮質激素過多,加上胰島素不足,其蛋白質合成等受到嚴重影響。有效地治療糖尿病可使生長恢復。若患兒有糖尿病、矮小症與肝脾腫大,則稱為Mauric症候群。

(7)尿崩症:未控制好的患兒因攝食減少及內環境和代謝紊亂,出現生長障礙。糾正後,大多數能恢復生長。

一、實驗室檢查

1、生長激素刺激實驗

生長激素缺乏症的診斷依靠GH測定,正常人血清GH值很低,且呈脈衝式分泌,受各種因素影響,故隨意取血測血GH對診斷沒有意義,但若任意血GH水平明顯高於正常(>10μg/L),可排除GHD。因此,懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗,以判斷垂體分泌GH的功能。

生理試驗系篩查試驗、藥物試驗為確診試驗。一般認為在試驗過程中,GH的峰值<10μg/L,即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L,為GH無完全缺乏。GH峰值5-10μg/L,為GH部分缺乏。由於各種GH刺激試驗均存在一定局限性,必須兩種以上藥物刺激試驗結果都不正常時,才可確診為GHD。一般多選擇胰島素加可樂定左旋多巴試驗。對於年齡較小的兒童,尤其空腹時有低血糖症狀者給胰島素要特別小心,因其易引起低血糖驚厥等嚴重反應。此外,若需區別病變部位是在下丘腦還是在垂體,須作GHRH刺激試驗。

2、血GH的24H分泌譜測定

正常人生長激素峰值與基值差別很大,24h的H分泌量才能比較正確反映體內GH分泌情況,尤其是對GHND患兒,其GH分泌能藥物刺激試驗可為正常,但其24h分泌量則不足,夜晚睡眠時的GH峰值亦低,但該方案煩瑣、抽血次數多,不意為病人接受。

3、胰核樣生長因子(IGF-1)的測定

IGF—1主要以蛋白結合的形式(IGF-BPs)存在於血循環中,其中以IGF-BP3為主(95%以上),IGF-BP3有運送和調節IGF-1的共冷,其合成也受GH-IGF軸的調控,因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測該軸功能的指標,兩者分泌模式與GH不同,呈非脈衝式分泌,故甚為穩定,其濃度在5歲以下小兒甚低,且隨年齡及發育表現較大,青春期達高峰,女童比男童早兩年達高峰,目前一般可作為5歲到青春發育期前兒童GHD篩查檢測,該指標有一定的局限性,還受營養狀態,性發育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響,判斷結果時應注意。

4、其他輔助檢查

(1)X線檢查:常用右手腕掌指骨片評定骨齡。GHD患兒骨齡落後於實際年齡2歲或2歲以上。

(2)CTMRI檢查:已確診為GHD的患兒童,根據需要選擇頭顱CT或MRI檢查,以了解下丘腦-垂體有器質性病變,尤其對腫瘤有重要意義。

5、其它內分泌檢查

GHD一旦確立,必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能,根據臨床表現可選擇測定TSHT4促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。

二、主要診斷依據

①身材矮小,身高落後於同年齡、同性別正常兒童第三百分位數以下,

②生長緩慢,生長速度<4cm/年,

③骨齡落後於實際年齡2年以上,

④GH刺激試驗示GH部分或完全缺乏,

⑤智能正常,與年齡相稱,⑥排除其他疾病影響。

生長激素分泌過少的治療和預防方法

生長激素缺乏症治療方案

1、生長激素

基因重組人生長激素(rhGH)替代治療已經被廣泛應用,目前大都採用0.1U/kg,每日臨睡前皮下注射一次,每周6-7次的方案。治療應持骨骺癒合為止。治療時年齡越小,效果越好,以第一年效果最好,年增長可達10cm以上,以後生長速度逐漸下降,在用rhGH治療過程中可出現甲狀腺速缺乏,故須監測甲狀腺功能,若有缺乏適當加用甲狀腺素同時治療。

應用rhGH治療副作用較少,主要有:①注射局部紅腫、與rhGH物質基純度不夠以及個體反應有關,停藥後可消失,②少數注射後數月會產生抗體,但對促生長療效無顯著影響,③較少見的副作用有暫時性視乳頭水腫顱內高壓等,④此外研究發現有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發生率,但危險性相當低。

惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者,嚴重糖尿病患者禁用rhGH。

2、促生長激素釋放激素(GHRH)

目前已知很多GH缺乏屬下丘腦性,故應用GHRH可奏效對GHND有較好療效,但對垂體性GH缺乏者無效。一般每天用量8~30μg/kg,每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵連續注射。

3、口服性激素

蛋白同化類固醇激素有:①氟羥甲睾酮,每天2.5mg/m2;②氧甲氫龍,每天01—0.25mg/kg,③吡唑甲氫龍,每日mg/mg,均為雄激素衍生物,其合成代謝作用強,雄激素的作用弱,有加速骨骼成熟和發生男性化的副作用,故應嚴密觀察骨骼的發育,苯丙酸諾龍目前已較少應用。

同時伴有性腺軸功能障礙的GHD患兒骨齡達12歲時可開始用性激素治療,男性可注射長效庚酸睾酮25mg,每月一次,每3月增加25mg,直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日,或妊馬雌酮自每日mg起?酌情逐漸增加,同時需監測骨齡。

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