先天代謝障礙
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先天代謝障礙(inborn error of metabolism)，由於編碼蛋白質的結構基因或其調控基因發生突變而造成蛋白質結構的或量的異常從而引起的疾病。絕大多數是常染色體隱性遺傳，僅數種為性連鎖遺傳。臨床表現複雜多樣，有智力低下、內臟功能損害、毛髮皮膚異常、特殊氣味等各種情況。有的可無症状，如戊糖尿症；有的在一定條件下發病，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷可引起蠶豆病；有的持續表現症状。嚴重程度相差明顯，輕度患者可長期存活，重症患者往往早夭。先天代謝障礙已知有1000餘種，只有少數幾種可以針對代謝環節進行治療，大多數尚無有效的治療方法，只能通過產前診斷、遺傳諮詢等預防措施，以減少患兒的出生。
先天代謝障礙的概念由英國醫師A.E.加羅德1902年提出，指由於控制某一代謝步驟的酶的活性降低或喪失所致的終生疾患。1949年L.C.波林又提出「分子病」的概念，指蛋白質分子結構異常所致的疾病。至今仍有人認為這是兩個不同的概念，即「先天代謝障礙」是酶蛋白異常造成代謝過程改變而產生的疾病，而「分子病」是蛋白質分子數量或結構異常而直接導致的疾病。但是，已經明確:酶的本質也是蛋白質，而任何一種蛋白質都是由基因控制合成的，況且目前已證實有些先天代謝障礙並不是酶蛋白分子本身的異常，而是活性分子異常、受體蛋白異常、載體蛋白異常、轉運蛋白異常等所致。因此，廣義來說，先天代謝障礙和分子病的本質是相同的，即都是由於DNA突變造成的蛋白質異常導致的疾病。
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機理
機體的各類代謝過程都可以分解成一系列連續的代謝步驟，每一個代謝步驟都受到一種酶及若干輔酶或其他輔助因子的控制和調節。任何一種蛋白質都由不同數目的多肽鏈構成。而每一條多肽鏈都由一個基因控制合成。基因控制蛋白合成的機理十分複雜，除了控制多肽鏈的胺基酸序列的「結構基因」外，還有調節基因、操縱基因及阻遏蛋白等也都參與多肽鏈合成過程的調節，以上任何一個環節的異常都可能使多肽鏈的合成在速度上、數量上和結構上發生變異。如果基因突變造成的異常蛋白質是一種酶，則該酶所控制的代謝過程就會發生紊亂；如果基因突變造成的是一種結構蛋白質或具有特殊生理功能的蛋白質，則機體就會發生形態結構或生理功能上的紊亂。在上述各種基因突變造成的代謝異常中，最常見的是酶活性的降低或消失，即酶缺陷。
分類
先天代謝障礙病種繁多，代謝缺陷複雜，至今沒有完美的分類方法。①根據發生障礙的代謝物來分類，即可分為糖代謝障礙、胺基酸代謝障礙、脂蛋白和脂類代謝障礙、固醇類代謝障礙、嘌呤和嘧啶代謝障礙、金屬離子代謝障礙、卟啉和血色素代謝障礙等。②按主要受累器官分類，分為結締組織、肌肉及骨胳系統先天代謝障礙，血液和造血組織的先天代謝障礙，免疫系統的先天代謝障礙等。③按發病機理來分類，分為轉運障礙、代謝物積累或積聚過多、中間代謝障礙以及合成障礙。其中比較重要的有溶酶體病、過氧化酶體病和粒線體病。溶酶體、過氧化酶體和粒線體都是與代謝有關的重要細胞器，溶酶體病是指溶酶體內一種或多種水解酶的缺陷引起該酶的底物在溶酶體內累積的疾病。目前已發現40種以上，可分為腦脂質沉積病、粘多糖病和粘脂病三大類，其中粘脂病又稱「寡糖病」。過氧化酶體病是過氧化酶體中過氧化氫酶、其他氧化酶以及一些合成代謝或分解代謝的個別或全部酶缺陷所致的疾病，已證實近10種先天代謝異常屬此類疾病。粒線體病又稱粒線體腦肌病，指線粒體功能的先天性異常，包括底物利用障礙、氧化磷酸化偶聯過程的缺陷和呼吸鏈的異常，目前已發現的粒線體病已達10種以上。
診斷
先天代謝障礙種類繁多，診斷比較困難，最後的確診有賴於特異性實驗室檢查。臨床表現可以提供一些診斷探索，分析患者病程及發病特點，病史、體格檢查、家系譜可作出初步診斷，再選擇進行相應的實驗室檢查，就可能明確診斷。例如：在新生兒期出現危重的代謝異常，尤其是酸中毒，並伴嘔吐、哺乳困難，就可能是糖代謝異常。患者的特殊氣味也可能有診斷意義，因為在體內累積的代謝產物有些可以由尿、汗排出，而有些代謝物則有特殊氣味；鼠尿味可見於苯丙酮酸尿症；燒焦的糖味見於楓糖尿症；汗腳臭味見於異戊酸血症及其他一些有機酸代謝病；啤酒花味見於氨酸吸收不良症等。皮膚和毛髮的異常往往也提示了重要的診斷線索;皮膚色素增多見於腎上腺腦白質營養不良，皮膚及毛髮色淺見於苯丙酮酸尿症或白化病，毛髮脆易折見於先天性銅代謝異常（門克斯氏病）等。
先天代謝障礙的實驗室檢查一般可分兩步進行。第一步是用較簡單的方法進行篩查，若得陽性結果再進行特異性生物化學檢查，前者可在一般醫院的化驗室進行，後者則往往必須在專門的醫學實驗室才能完成。
新生兒篩查是先天代謝障礙診斷的一個重要方面，但只用於那些在臨床症状出現之前就可能出現生物化學異常，並且這些代謝異常目前已有治療方法，而且患者如果不進行治療日後就會有較嚴重殘疾的先天代謝障礙。目前應用最廣的篩查方法是格思芮氏細菌抑制試驗，即將新生兒的血滴在特定的濾紙上，將統一直徑的濾紙片放在接種有依賴某種代謝物才能生成的枯草桿菌株的培養基上，憑濾紙片周圍細菌生長的寬度對濾紙片中含有此種代謝物的量作出大致估計。這種方法選用不同的枯草桿菌變異株，可用於診斷苯酮酸症，楓糖尿症、組氨酸血症、蛋氨酸血症等多種胺基酸代謝異常以及半乳糖血症等其他先天代謝障礙。此外，先天性甲狀腺功能低下和先天性生物素基酸缺陷也已在世界各地和中國一些地區開展了新生兒篩查，這兩種疾病一旦在新生兒期得到診斷，可分別給予口服甲狀腺素或生物素，能有效地防止日後出現智力低下及其他症状。
先天性代謝障礙的另一類診斷內容是異常基因攜帶者的檢出，因為絕大多數先天代謝障礙屬常染色體隱性遺傳，有一部分人體內有一個異常基因，雖然本人未患病，但與人群中其他帶有同種異常基因的雜合子婚配後，子女中卻有25％的可能患病，所以雜合子的檢出有很大意義。一般必須進行代謝物或酶活性的特異性檢查，方法比較複雜，目前可以進行此項檢查的先天代謝障礙已達數十種。
治療和預防
大多數先天代謝障礙至今尚無特異療法，只有支持和對症方法。只有為數有限的幾種代謝障礙可能針對不同代謝環節給予治療：①補充所缺乏的代謝物，如苯丙酮酸尿症用左旋多巴治療；②限制在體內累積的代謝物的攝入，如患苯酮酸尿症時，限制苯丙氨酸的攝入；③用抑制代謝的藥物減少某些代謝物的生成；④使用合劑加速有害代謝物的排出，如用青黴胺促使酮的排出，治療肝豆狀核變性；⑤大劑量補充輔酶，從提高缺陷酶的活性，主要是大劑量維生素的應用，用於有機酸代謝病；⑥酶的補充在目前仍處於實驗階段，有很多實驗問題有待解決，例如足夠量提純酶的來源不易，酶補充後在體內很快降解失效，反覆應用引起免疫反應，不能透過血腦屏障因而不能改善腦部症状等。根本的治療應該是遺傳工程的方法，從基因的水平給予糾正，但是這方面還有許多理論和技術問題仍在探索、研究之中，離實際應用還有相當的距離。目前主要還是對先天代謝障礙進行預防，最重要的是雜合子檢出，產前診斷和限制病人的生育。
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