臨床生物化學/癌基因
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癌基因或腫瘤基因是指在自然或實驗條件下,具有潛在的誘導細胞惡性轉化的基因。在研究逆轉錄病毒時發現,將某些逆轉錄病毒的基因片段嵌入細胞基因中,並使這些基因迅速地表達,結果是被嵌入的細胞呈惡性轉變,特別是如果將這些逆轉錄病毒進入正常細胞染色體DNA的特定部位,就能很快地改變這些連接部位的基因表達,而使細胞癌變。從目前的資料分析(表8-9),引起細胞惡變功能的基因已達30餘種。
表8-9 常見癌基因類腫瘤標誌物
癌基因 | 細胞株或原發腫瘤 | 相關腫瘤 |
N-myc | 細胞株 | 神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肺癌(小細胞) |
原發腫瘤 | 神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤 | |
C-erb-2 | 原發腫瘤 | 胃腺癌、腎腺癌、乳腺癌 |
N-ras | 細胞株 | 胃腺癌 |
C-myc | 細胞株 | 乳腺癌、胃腺癌、肺癌(巨細胞) |
原發腫瘤 | 急性粒細胞白血病、結腸腺癌 | |
H-ras | 細胞株 | 黑色瘤 |
原發腫瘤 | 膀胱癌、皮膚鱗癌 | |
K-ras | 細胞株 | 結腸癌、骨肉瘤 |
原發腫瘤 | 膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌 |
(一)ras基因家族及其表達產物
1980年Langbcheim等通過基因轉染實驗發現了與Harvery及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的細胞癌基因,即c-Ha-ras(1)基因,定位於第11號染色體的11p15區;c-Ha-ras(2)基因為偽基因(pseudogene),定位於X染色體上;c-Ki-ras(1)基因為偽基因,定位於第6號染色體6p11-p12區。Ras基因編碼產物為p21ras蛋白,其本質為膜相關的G蛋白,具有GTP酶的活化性,參與信號傳導。
當機體發生腫瘤時,編碼p21ras蛋白的第12、13及61位胺基酸的核苷酸可以發生點突變,突變型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化,無法使GTP水解為GOP。另外尚可在腫瘤中發現p21ras蛋白表達過度。
⒈可用於ras基因檢測的方法
⑴PCR-SSCP(單鏈構象多態性,singlestrandcomformatinpolymorphism)、DGGE(變性梯度凝膠電泳,denaturedgradientgelelectrophoresis)、PCR-ASO(等位基因特異性寡核苷酸雜交,allelespecificoligonucleotide)和測序技術(sequencing):探測點突變。
⑶Southern印跡法及Northern印跡法。
⑷ELISA法及Western印跡法。
⒉ras基因家族與腫瘤的關係(表8-10)
表8-10 ras基因家族與腫瘤的關係
腫瘤類型 | 臨床意義 |
乳腺癌 | c-Ha-ras基因mRNA水平升高與惡性腫瘤進展期中p21ras水平相關 |
結直腸癌 | 50%的腫瘤出現c-Ki-ras 基因點突變 |
肺癌 | 20%-30%腫瘤出現ras基因家族成員點突變,其中c-Ki-rad基因點突變與預後不良相關 |
胰腺癌 | 90%左右的腫瘤出現c-Ki-ras基因點突變 |
胃癌 | 在惡性腫瘤中p21表達水平明顯升高,c-Ha-ras基因編碼第12位胺基酸突變與腫瘤轉移及預後不良相關 |
髓性白血病 | 10%-50%的腫瘤中出現c-N-ras基因突變 |
膀胱癌 | 部分病例可出現c-Ha-ras基因點突變及p21ras表達過度 |
(二)myc基因家族及其表達產物
1997年Duesberg等發現myc癌基因與禽類MC29病毒具有相似性。Myc基因家族共有6成員:c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc及L-myc與一些人類腫瘤相關。c-myc定位於第8號染色體的8q24區,其編碼產物為439個胺基酸殘基的蛋白質。N-myc定位於第2號染色體的2p23-p24區,其產物為456個胺基酸殘基蛋白質。L-myc定位於第1號染色體的1p32區,編碼產物為364個胺基酸殘基的蛋白質。以上蛋白產物定位於核內,為核轉錄調節因子,能夠與特殊的DNA順序結合,當機體發生腫瘤時,myc基因家族成員可以發生染色體基因易位、基因擴增以及表達過度。
⒈可用於myc基因檢測的方法
⑴標準細胞核型分析:基因易位。
⑵原位雜交:ELISA法。
⑶Southern印跡法及Northern印跡法。
⑷RT-PCR方法。
⒉myc基因家族成員與腫瘤的關係(表8-11)
表8-11 myc基因家族成員與腫瘤的關係
腫瘤種類 | 臨床意義 |
神經母細胞瘤 | 在20%的腫瘤中有N-myc基因擴增 |
N-myc基因擴增是預後的預測因子 | |
Burkitt's淋巴瘤 | 幾乎100%的Burkitt淋巴瘤病人均有c-myc基因易位,主要有三種表現形式:①與免疫球蛋白重鏈位點易位:t(8;14)(q24;q23);②與免疫球蛋白κ輕鏈位點易位:t(8;14)(q24;q23);③與免疫球蛋白γ輕鏈位點易位:t(8;22)(q24;q11): |
急性T細胞性白血病 | 部分病例可見c-myc基因易位,表現為:t(8;14)(q24;q11) |
乳腺癌 | 6%-57%的腫瘤中可見c-myc基因擴增。c-myc基因mRNA水平升高與預後不良相關 |
結直腸癌 | 10%-20%的腫瘤中可見c-myc基因擴增 |
鱗狀細胞癌 | c-myc基因擴增與進展期腫瘤相關 |
小細胞肺癌 | 30%腫瘤可見L-myc基因過度表達 |
視網膜母細胞瘤 | 均見N-myc基因擴增,卻與腫瘤預後無關 |
膠質母細胞瘤 | 均見N-myc基因擴增,卻與腫瘤預後無關 |
宮頸癌 | c-myc過度表達與預後不良相關 |
1984年Downward研究發現表皮生長因子受體與C-erb-B具有相似順序,首先提出具有致癌潛能。
EGFR基因定位於第7號染色體上,編碼產物為P170的糖蛋白,屬於受體型酪氨酸蛋白激酶,能夠與表皮生長因子及其他配基結合。當機體發生腫瘤時,往往發現EGFR的過度表達。
⒈可用於EGFR的檢測方法
⑴競爭配基結合分析(competitiveligand-bindingassay)。
⑵體內顯象:用111煙標記的針對EGFR的單株抗體。
⑶Northern印跡法及Western印跡法。
⒉表皮生長因子受體與腫瘤的關係(表8-12)EGFR的過度表達與許多臨床腫瘤
表8-12 表皮生長因子受體與腫瘤關係
腫瘤類型 | 臨床意義 |
乳腺癌 | EGFR表達過度見於21-33%的腫瘤中,過度表達與預後不良及短期複發相關 |
神經膠質瘤 | EGFR表達過度與基因擴增相關,在一些情況下EGFR的EGF結合區截斷 |
膀胱癌 | 87%的侵襲性腫瘤中有EGFR過度表達,EGFR過度表達與腫瘤分期相關 |
肺癌 | 52%-80%非小細胞性肺癌中有EGFR過度表達 |
過度表達與預後不良相關 | |
卵巢癌 | 49%-64%的腫瘤出現過度表達,並與預後不良相關 |
食管癌 | 38%-47%的腫瘤出現過度表達,並與預後不良相關 |
密切相關,尚有研究表明與一些腫瘤的預後也有一定相關。
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