阿諾新
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阿諾新
商品名:阿諾新
英文名:Aromasin
藥物分類: 芳香化酶抑制劑
依西美坦的化學名為1, 4-二烯－3,17－二酮－6-甲基雄烷，分子式 ：C20H24O2，分子量 ： 296.41。
性狀：本品為白色糖衣片，除去糖衣後顯白色。
藥理作用
依西美坦是一種不可逆的甾體芳香化酶抑制劑，結構與天然雄烯二酮底物相似。在絕經後婦女，雌激素主要通過外周組織中雄激素經芳香化酶作用轉化而產生。通過抑制芳香化酶來剝奪雌激素是治療絕經後婦女激素依賴型乳腺癌的一種有效和可選擇的方法。在絕經後婦女，依西美坦從劑量5 mg開始就顯著地降低血清雌激素水平，至劑量10-25 mg時達到最大抑制（>90%）。絕經後的乳腺癌病人用每日 mg劑量治療，其全身的芳香化酶作用可降低98%。
依西美坦沒有任何孕激素或雌激素活性，高劑量時觀察到有輕微的雄性激素活性，可能是因為其17-羥衍生物的緣故。在每日服藥的多劑量給藥試驗中，依西美坦對皮質醇或醛固酮的腎上腺生物合成沒有可檢測到的影響（ACTH刺激前後進行的測試），這表明相對於甾體類合成過程中的其它酶其具有選擇性作用。
因此，不需要糖皮質激素或鹽皮質激素的替代療法。甚至在低劑量時，也觀察到了血清LH和FSH水平的非劑量依賴性的輕微升高 ：但這一作用根據藥物的藥理學分類是可預計到的，推測是垂體水平反饋作用的結果，因為雌激素水平下降刺激垂體分泌促性腺激素。
藥代動力學
吸收 ：雖然動物的數據提示口服生物利用度因首過效應而不完全，但是依西美坦口服以後快速而廣泛地吸收。餐後單次給予25 mg劑量，血漿平均峰濃度可在給藥後2小時之內達到18 ng/mL。食物有利於提高吸收，血漿水平比空腹情況下提高40%。
分布 ：達峰以後，依西美坦的血漿水平以多指數方式衰減，終末相半衰期約為24小時。依西美坦廣泛分布於各組織，分布容積很大。依西美坦的血漿蛋白結合率約為90%，結合部分與總濃度無關。藥物及其代謝物分布進入血細胞可忽略不計。
代謝和排泄 ：在健康志願者，口服劑量達50 mg時，沒有觀察到與劑量相關的藥代動力學的明顯差異。在每日 mg多次服用後，原形藥物的血漿濃度與其單次給藥後的血漿濃度相同。單次口服放射標記的依西美坦以後，藥物相關物質在一星期內基本完全消除，尿和糞便中排出量大約相等。尿中排泄的原形藥物量不到給藥量的1%。
依西美坦的清除率很高，主要是代謝清除。生物轉化由CYP 3A4同功酶催化6位亞甲基氧化和/或由醛酮還原酶催化17位酮基還原。隨後，進一步形成許多代謝產物，每一種代謝產物的量均與劑量的一部分相當。與母藥相比，代謝物抑制芳香化酶的活性較低，或無活性。
特別人群
年齡 ：沒有觀察到依西美坦的體循環濃度與受試者年齡之間存在相關性。
腎功能不全 ：在嚴重腎功能不全患者（CLCR≤ (smaller than or equal to) 30 mL/min）進行了依西美坦的藥代動力學研究。在這些受試者中，單劑量給藥後的體循環中藥物濃度大約是健康志願者的2倍。這一差別雖然顯著但未必要求作劑量調整，因為人類即使使用劑量高於推薦量8倍的依西美坦時仍能很好耐受。
肝功能不全 ：在中度和嚴重肝功能不全患者進行了依西美坦的藥代動力學研究，其體循環中的藥物濃度是健康志願者的2-3倍。但正如腎功能不全者，這樣的差別對治療的影響可能很小。
毒理研究
急性毒性 ：依西美坦口服的急性毒性很低 ：小鼠LD50約為3000 mg/kg，大鼠則大於5000 mg/kg。而劑量增加至1000 mg/kg時，狗仍能很好耐受。
慢性毒性 ：在大鼠和狗的多劑量給藥毒性研究中，給藥期1年的無毒性作用劑量為大鼠50 mg/kg/天和狗30 mg/kg/天。主要作用靶器官是大鼠和狗的肝臟以及大鼠的腎臟，狗僅在最高劑量（750 mg/kg/天）時有中樞神經系統刺激的體征。在不同物種和雌雄兩性的動物試驗中，依西美坦均對生殖器官及其附件產生與其藥理活性有關的影響。
致突變性 ：依西美坦在細菌（Ames試驗）、V79中國倉鼠細胞、大鼠肝細胞或小鼠微核試驗中無基因毒性。雖然體外測試中，淋巴細胞中依西美坦有致畸變，但它在兩項體內試驗中無致畸變。
生殖毒性 ：在大鼠，依西美坦劑量大於4 mg/kg/天時引起胎盤肥大、難產和妊娠延長，這些劑量還引起胚胎吸收增加、成活胎仔數減少、胎仔重量減輕和骨化延遲。懷孕大鼠在胚胎器官發育期間服用依西美坦50 mg/kg/天引起胚胎吸收增加。大鼠劑量增加至810 mg/kg/天也無致畸性。兔在胚胎器官發育期間給予依西美坦270 mg/kg/天會引起流產、胚胎吸收增加和胎仔體重減輕。依西美坦對兔無致畸性。
致癌性 ：鑒於治療適應症，對依西美坦未作致癌性研究。
適應症
用於經他莫昔芬治療後，其病情仍有進展的自然或人工絕經後婦女的晚期乳腺癌。
用法用量
口服，採用依西美坦的治療應堅持直至腫瘤進展。對肝腎功能不全患者無需劑量調整。
在依西美坦的臨床研究中，不良事件通常為輕度至中度。在服用25 mg標準劑量的所有患者中，因不良事件而退出試驗的比率為2.8%。報導發生率>10%的不良事件中，最常見的是面部潮紅和噁心。其它常見的不良事件是疲勞、出汗增加和頭暈。報導較少見的不良事件中，發生率≥ (greater than or equal to) 2%的有頭痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厭食、嘔吐、抑鬱、脫髮、全身或下肢水腫、便秘和消化不良。
在接受依西美坦治療的患者中，約20%的患者觀察到淋巴細胞偶爾減少，特別是先前已存在淋巴細胞減少症的患者。然而，在用藥期間, 這些病人的淋巴細胞計數平均值的變化無統計學意義，也沒有觀察到病毒感染的相關性增加。罕見有血小板減少和白細胞減少。
偶爾還有肝酶和鹼性磷酸酶的升高。在主要的對照臨床試驗中，這些酶的升高主要發生在有肝轉移、骨骼轉移或者有其它肝功能受損患者，這些變化可能與依西美坦有關，也可能無關。
對藥物或任何輔料成份過敏者、絕經前婦女、懷孕或哺乳婦女。
注意事項
處於絕經前內分泌狀態的婦女不可使用，所以，臨床使用前應通過評估LH、FSH和雌二醇水平來確認婦女處於絕經後狀態。
孕婦及哺乳期婦女用藥
沒有臨床資料顯示孕婦可使用依西美坦。動物試驗顯示依西美坦有生殖毒性，因此孕婦禁用。尚未知人類乳汁中是否有依西美坦分泌，哺乳期婦女禁用。
兒童用藥:不推薦兒童使用。
尚未進行明確的藥物相互作用的研究。體外研究表明，本藥物通過細胞色素P450（CYP）的3A4和醛酮還原酶而代謝，其不抑制任何主要的CYP同功酶。在一項臨床藥代動力學研究中，用酮康唑選擇性抑制CYP 3A4對依西美坦的藥代動力學的影響無統計學意義。在依西美坦代謝過程中，經CYP 3A4催化的代謝途徑似是次要的。然而，不能排除已知的CYP 3A4誘導劑降低依西美坦血漿水平的可能性。
依西美坦與經CYP 3A4 代謝和治療窗窄的藥物合用時應慎重。尚無依西美坦與其它抗癌藥物聯合應用的臨床經驗。
依西美坦不可與含雌激素的藥物合用，因後者抵消前者的藥理作用。
在依西美坦的臨床試驗中，健康女性志願者單次給藥量曾高達800 mg和絕經後的晚期乳腺癌婦女達每日 mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知能引起威脅生命症状的依西美坦單次劑量是多少。在大鼠和狗的試驗中，當單次口服劑量分別相當於人用推薦劑量的2000和4000倍時（根據mg/m2），可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，治療應是對症處理。應採用常規支持性治療，包括對患者密切的生命體征監視和臨床觀察。
劑型 /包裝
糖衣片 25 mg x 30 片
貯藏/有效期
30°C以下保存。有效期3年。
製造商:法瑪西亞普強
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