醫院藥學/《新藥審批辦法》中有關中藥問題的補充規定說明
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（一九八七年三月三十一日衛生部發布）
中藥新藥的研製是在中醫藥理指導下，突出中藥特色，利用現代科學技術方法，在繼承的基礎上不斷創新。《新藥審批辦法》已對新藥審批有關問題和技術要求作了規定，使新藥研製工作逐步沿著科學化、規範化方向發展。
為進一步做好中藥的審批工作，結合我國目前的實際情況，現就《新藥審批辦法》中的有關中藥審批的某些問題做以下五個面補充規定及說明。
一、新藥（中藥）分類和申報資料項目的補充規定和說明
分類部分：
（一）第一類「中藥材的人工製成品」
1．以人工方法在動物身上的製取物，如人工牛體內育黃、人工引流熊膽等，原則上應按一類新藥報送資料。其中申報資料3、4、5、7項的研究應與天然品對比，如結果基本一致可免報11-16，18，22項。但該藥材審核批准試用生，應立即進行臨床考察（參照Ⅲ期臨床試驗要求），在衛生行政部門指定的醫院，觀察該藥的療效和不良反應，並按照《新藥審批辦法》第15、16、17條要求正式生產。如果資料3、4、5、7項研究與天然差異較大，則按一類新藥要求，報送全部申報資料項目。
2．「中藥材新的藥用部位」的申報資料項目，按《藥材引種、試種栽培品種申報資料項目》進行申報，並要求與原藥用部位做對比試驗（例如新的藥用部位「人蔘葉」與「人蔘根」的成分、理化性質、藥效、藥理學的比較）的資料。
（二）菌類對藥材，如系人工培養發酵品（如冬蟲夏草）按一類藥報送資料，藥品名另起。
（三）從國外引種的藥材，由省、自治區、直轄市衛生廳（局）審核批准的只限在本省、自治區、直轄市區銷售使用。跨省、市、區或全國範圍銷售使用，須報衛生部審批。
「從國外引種的藥材」和「中藥材新的藥用部位」按新藥第一類管理，所需申報資料見「藥材引種，試種栽培品種申報資料項目」》
（四）第二類「天然藥物中提取的有效部位及其製劑」，包括中藥的提取的非單一成分，如總黃酮、總生物鹼、總甙等及其製劑。
（五）第二類「改變中藥傳統給藥途徑的製劑」系指注射劑。
（六）第二、三類的復方製劑，其組方中不應含有未制訂質量標準的藥材，如含有該類藥材，應先制訂該藥材的質量標準（參照「藥材引種、試種栽培品種申報資料項目」中的1、2、3、5、6、8、11項的要求）。
第四類新包括改變劑型或改變給藥途徑的中藥製劑（其它劑型改變為注射劑的按第二類新藥要求申報資料）。並應申報新劑型與原劑型在臨床療效等方面的對比實驗資料。
（七）國內試種栽培的藥材按新藥條四類管理，由栽培單位和生產主管部門一起申報當地衛生廳（局）審核批准，抄報衛生部備案，申報資料項目見「藥材引種、試種栽培品種申報資料項目」。
（八）申報資料項目部分：1、項目2，參照「中藥製劑標準編寫通則2、項目6，應包括方解。3、項目9，10，參照「新藥（中藥）藥理，毒理研究的技術要求補充說明」。4、項目14，19，參照「新藥（中藥）穩定性試驗資料補充規定」。5、項目15，20，參照「中藥製劑標準編寫通則」（九）科研用藥可在協作組醫院使用，但應按《藥品管理法》及有關規定執行。
二、藥材引種、試種栽培品種申報資料項目
（一）名稱及命名依據（包括正式品名、拉丁、漢語拼音等）。原植物名稱及科、屬、種的學名、產地、藥用部位、選題的目的與依據。
（二）有關原產地及引種產地的植物生態環境、栽培技術、加工工藝等資料。
（三）有效成分或有效部分及與質量有關的研究資料或文獻資料。
（四）與國外原產地藥材、引種栽培藥材、國產類同品種藥材的植物形態藥材性狀、組織特徵、理化性質（定性、定量、分析）對比實驗研究資料（方法、數據、附件及結論）。
（五）根據傳統中醫學試驗資料提供有關依據。
（六）與治療有關的主要藥效學試驗資料及文獻資料。
（七）動物急性亞急性試驗資料及文獻資料。
（八）動物急性亞急性毒性試驗資料及文獻資料。
（九）原植物及引種栽培品標本各二份（帶花、果等鑒定特徵），藥材樣品各1公斤（貴重及質輕藥材根據情況而定）。
（十）產品質量標準草案（包括農藥殘留量的測定）及起草說明。
（十一）按質量標準檢驗和代表性樣品（三批）檢驗報告書。
（十二）有關臨床試驗要求，根據具體品種實際情況而定。
（十三）對國內引種栽培或培養品，如與原植（動）物品種鑒定相同，藥材性狀及化學成分相同，除免做毒性及藥理實驗外，其它要求同上。註：產品經審批後，在生產的同時，繼續進行古代引種監測（按4項要求），以了解種子是否有變異退化現象，便於及時採取保證產品質量。
三、新藥（中藥）藥理，毒理研究的技術要求補充說明
新藥（中藥）的藥理、毒理研究是保證新藥安全有效的重要手段，對於指導臨床用預測療效的安全是必不可少的一環，也是審批新藥進行臨床研究的科依據，昨鑒於中藥的特點，實驗時常遇到一些實際問題，又考慮到中藥有長期臨床實踐的基礎，現就中藥藥理、毒理研究的技術要求作如下補充。
（一）急性毒性試驗中藥製劑如因藥物濃度或給藥體積過大，無法測出LD50時，可給予動物能夠接受最大濃度下體積進行急性毒性測定，並可在24小時內口服多次（2-9次）以觀察短期內（七日內）所產生的不良反應。
有的製劑無法通過注射途徑（皮下、腹腔或靜脈注射）給藥時，可考慮只用胃腸道給藥。
（二）長期毒性試驗
1．新藥（中藥）如因體積無過大難以選出中毒批應或死亡的高劑量，其劑量選擇可參照急性毒性試驗，選動物能夠承受的最大劑量數倍最大有效劑量（並註明為預測上臨床的有效劑量的倍數）幾個組別進行。給藥方式應與臨床一致。
2．三類新藥（中藥）如文獻記載無毒、無十八反、十九畏配伍禁忌，又未經化學處理（水、乙醇精提除外）的製劑，並有一定的臨床資料可借鑒，長期毒性試驗。否則應按《新藥審批辦法》要求進行。
四、藥效學研究
藥效學研究中的陽性對照藥，應是臨床公認的，療效確切的與所研究有相同藥理作用的中西藥物。
五、新藥（中藥）臨床研究技術要求的補充說明
（一）病例的選擇根據目前情況，在中醫藥臨床研究中，存在著辯證治和辯病論治兩種情況。前者是以證候為主體，後者是以中醫或西醫的疾病為體。在病例選擇時，必須制定的辯證或診斷標準，凡全國性統一標準者，均應遵照執行，若無統一標準應當分別制定。
1．以證候為主體：可參考高等中醫院校統編教材的有關內容和《中醫診斷學》，結合臨床實際，制訂證候判定標準。
2．以中醫病名主體：可參考高等中醫院校教材的有關內容，結合臨床實際制訂診斷標準。儘可能選擇一些特異檢測標準做參考。
3．以西醫病名為主體；可參考西醫臨床各科高等醫學院校統編教材的有關內容，結合臨床實際制訂診斷標準並對其中中醫證候分別制定判定標準。
（二）療效的判定
1．應按全國性統一標準執行，若無統一標準，應分別制訂合理的療效標準，並分為：臨床痊癒、顯效、有效、無效四級。
2．在評價其療效時，一般均觀察顯效以上結果，特殊病種或疑難病、證、可觀察有效以上結果。
3．對於受試的每個病例，都應嚴格地按照療效標準，分別加以判定。在任何情況下都不能任意提高或降低標準。
4．不能任意捨棄「受試病例」，或增加「非受試病例」，以免影響療效的總評。療效結果的各項數據均應做統計學處理。
5．為了排除患者和醫生對新藥的偏見，應盡量採用雙盲法觀察，在結束試驗時最後揭曉。
（三）對照組的設立為了提高中醫藥臨床研究的科學性，需要普遍建立對照比較的觀察方法。
1．分組對照：即用已知有效藥物為標準對照組，與試驗用藥治療組進行對照。標準對照藥物可按病種、證候、選用1985年《中華人民共和國藥典》或「部頒布標準」所收載的同類藥物。若以西醫病名為主體時，可用已知有效西藥或中藥進行對照。一般不採用空白對照。
2．自身對照：在分組對照有困難時，有的可以採用自身對照。即將用藥前後的系統觀查結果進行對比。自身對照也適用於局部用藥的臨床試驗。
3．複合處理對照：適用中西醫結合治療疑難危重病證。在有機組合中西藥物時，治療組除加用試驗用的中藥以外，其他處理與對照完全相同。
4．復方（取代）對照：適用於貴重或稀缺中藥代用品的研究。在復方製劑中除代用品（如水牛角代犀角）外，其他藥物均相同。治療組用代用品製劑，對照組用原標準製劑。
以上為中醫藥研究常用的對照法，應以分組對照為主；若屬物殊病種例數較省或病情較重，可採用自身對照。其他對照方法可根據情況選用。對照組的例數根據統計學的要求而定。
5．試驗組與對照組除用藥不同外，其他對於治療結果可能影響的因素，如性別、年齡、發病季節、病程、證候等，要儘可能地一致起來。
6．分組的原則必須隨機化，醫生和患者都不能主觀地選擇誰進入試驗組或對照組，每個患者被分配到各組的機會是均等的。
（四）臨床試驗的目的要求
1．I期臨床試驗本期的主要目的是研究人體對新藥的反應和耐受性，初步確定該藥的安全程度以及初步療效，提出給藥方案和注意事項：
（1）對於一、二類可含有毒性成分，或有配伍禁忌（如十八反、十九畏）的新藥（中藥），必須進行I期臨床試驗，選擇正常成年人，或少數病人，例數為10-30例。
（2）正常人的選擇除一般體格檢查外，應進行血、尿、糞便常規化驗和心、肝、腎功能檢查，均屬正常者。並注意排除有藥物、食物過敏史者。
（3）對於有明顯確文獻記載、或有一定數量的臨床統計資料的古方、驗方、秘方、經審核確認後，可以免做I期臨床試驗，或根據情況在病人身上試用，例數為10-30例。
（4）對於初試劑量，可根據亞急性毒性試驗安全劑量的1/10量，或根據共同討論的毒性試驗安全劑量的1/10量，或根據共同討論的預測量（一般不超過1/5），作為超始用量。對於濃縮劑型，特別是注射劑的初試劑量理應慎重。
（5）對於所定各項檢測指標應定期複查，發現異常時，應認真分析，仔細鑒別，若確屬藥物所引起，應立即中斷試驗，必要時做相應的保護性處理。
2．Ⅱ期臨床試驗本期是臨床評價的重要環節，必須對新藥的療效和安全性做出肯定的結論，並與已知療效和較好的藥物做出相應的比較，指出它的優缺點。
（1）本期兩個階段，即對照治療試驗階段與擴大對照治療試驗階段，可以同時進行，試驗單位不少於三個。每單位所觀察的例數不少於30例。
（2）本期對常見病、多發病證所需病例數一般不處於300例（若屬同類證候，其中主要病證不能少於100例；若屬不同證候，各症證例數不能少於300例）。對於惡性腫瘤，危得病例及特殊病種所需例數，可根據具體情況而定。避孕藥要求不少於1000例，每例觀察時間不得少於12個月經周期。對照另設，例數應按統計學要求而定。
（3）受試者應以住院為主，若為門診病例，要嚴格控制可變因素，主要是保證不附加其他任何治療因素，單純服用試驗用藥。
（4）Ⅱ期臨床試驗必須在指定的具備科研條件的醫院或相關專業的臨床科研基地進行，參加的人員必須具備相應的能力，或經過技術培訓，或經過考核符合條件者。
（5）Ⅱ期臨床試驗的用量可根據I期試驗結果或臨床實際情況，在保證安全的前提下適當加以調整。
（6）觀察的療程應根據病，證的具體情況而定，凡有全國性統一標準者，均按期規定執行。若無統一規定，應以能夠判定其確切療效的最低時限為起點。
（7）應根據病、證的診斷標準，用中醫、西醫的醫學術語詳細記錄，以保證病歷資料的完整性與可靠性，不能任意塗改。
（8）對於慢性病的治療用藥或補益類新藥，應當積累一定數量的服藥半年至一年的受度病例，以觀察長期療效或慢性毒、副反應。
3．Ⅲ期臨床試驗主要是針對第一、二類新藥（中藥）長期療效或毒、副反應的社會性考察與評價。即在新藥獲准試產生，有計劃地在某地區或多個醫院，對該藥進行安全性考察，肯定其優缺點，觀察的項目同Ⅱ期臨床試驗。
（五）臨床試驗的目的和要求臨床驗證主要是針對改變劑型，改變給藥途徑（不包括注射劑）、增加適應的中成藥的療效和毒副反應的觀察，應設立對照組，對照藥物可採用原劑型藥物。所需例數不少於100例。
（六）臨床試驗的總結臨床試驗的總結包括臨床試驗資料的整理與統計分析。
1．資料和系統化：對每個病例的原始資料進行整理，按設計要求對每個證候、每項觀察指標、分組情況認真進行核對，避免錯漏，並進行統計分析。
2．資料的取捨：對於符合試驗設計與試驗條件的資料，不允許任意捨棄。對於不符合設計要求或記錄明顯錯誤的資料予以捨棄。
3．資料的判斷：應當真求是，根據試驗結果引出結論，全部試驗數據均應做統計學處理。
4．資料的總結：各期的臨床試驗總結必須客觀、全面、準確的反映全部試驗過程。論據要充分、論證要求系統性和邏輯性、要突出中醫特色，文字要復簡練，結論應當明確。
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