夜間哮喘
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夜間哮喘，顧名思義就是指夜間發作的哮喘。夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見的症状。Turner-Warwrick對約8000名哮喘患者人群的調查顯示：39%患者每晚出現夜間哮喘發作症状，64%患者每周至少有3次夜間症状出現，74%患者則每周至少一次。在另一研究中，3129名患者出現1631次哮喘發作，其中1525次出現於夜間10時到清晨10時，高峰在晨4時。由此可見哮喘患者多數都經歷過夜間咳嗽、喘鳴和呼吸困難等症状，在嚴重哮喘患者更會影響他們的生活質量。其重要性還在於哮喘引致的呼吸驟停多在夜間發生。據統計70%的哮喘死亡發生在睡眠相關的時段。目前對引起夜間哮喘的神經機制、炎症機制以及其影響、後果及處理已取得了一定的進展。
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夜間哮喘的病因
(一)發病原因
夜間哮喘的發病原因是錯綜複雜的，除了病人本身的「遺傳素質」、 免疫狀態、精神心理狀態、內分泌和健康狀態等主觀因素外，變應原、病毒感染、職業因素、氣候、藥物、運動和飲食等環境因素也是導致哮喘發生髮展的重要原因。
(二)發病機制
要探討夜間哮喘的病理生理改變，就要涉及時相生物學，即在生物學過程中表現的時間相關節律。哮喘具有典型時相生物學特徵，對哮喘來說24小時的日夜變化節律非常重要。睡眠本身對呼吸的影響已比較清楚，其作用表現為通氣輕度降低，血氧水平降低，對呼吸中樞的驅動減少。在正常人中不會產生明顯的不良影響，但在慢性氣道疾病，尤其是哮喘患者中則出現變化。睡眠可影響呼吸中樞的調控、氣道阻力和肌肉收縮性等方面，睡眠時呼吸中樞對化學、機械和皮層衝動傳入反應性降低，而且呼吸肌感受呼吸中樞的傳出衝動也減少。呼吸肌群中輔助呼吸肌受到的影響大於膈肌。由於肋間肌活性的降低，在快速眼動相睡眠期(REM)胸廓對呼吸的作用比清醒期及非快速眼動相睡眠期(NREM)要降低。同時在REM及NREM期睡眠時均注意到有功能殘氣量(FRC)的降低。睡眠對呼吸的影響最主要表現在氣道阻力的改變。它是引起夜間氣道收縮的主要刺激因素。大多數正常人氣道直徑有日夜周期性變化，伴有輕度夜間支氣管收縮的增強。這些收縮作用在哮喘患者中就會出現放大，表現為PEF可下降≥50%，並隨著睡眠時間的改變而迅速變化，而正常人的變異率則平均在8%左右。
引起哮喘患者出現夜間氣道收縮的機制：
1.自主神經張力的改變 睡眠時支配心臟和支氣管張力的副交感神經張力增加，這一變化與氣道功能的日夜節律變化有關，在夜間哮喘患者中應用抗膽鹼能神經藥物阻斷後可大大減少氣道收縮的程度，但不會消除。Morrison等在夜間哮喘患者注射阿托品後，能提高清晨4時的PEF。因而認為膽鹼能神經張力的亢進是引起夜間哮喘的主要因素。
在支氣管平滑肌上還分布著另一神經系統，即非腎上腺素能、非膽鹼能神經(NANC)系統。氧化亞氮(NO)是NANC的神經介質，近來有證據表明，在清晨時NANC對支氣管的擴張作用會產生抑制，因而夜間副交感神經所致的支氣管收縮增強和NANC支氣管擴張作用的下降，神經系統對支氣管張力平衡調節作用的結果是傾向於支氣管收縮。
2.氣道炎症的改變 以往曾有人注意到在哮喘患者夜間血漿組胺水平有升高，目前主要集中在夜間哮喘患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和支氣管活檢的氣道炎症改變，嗜酸性粒細胞、巨噬細胞及中性粒細胞均起重要作用。Martin等報告清晨4時的BALF中白細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞數目比午後4時要高。Mackay等也發現清晨4時的BALF中嗜酸性粒細胞升高，同時嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒細胞外，淋巴細胞也參與了哮喘的炎症過程。在重度哮喘患者中，表達IL-2受體的T淋巴細胞(Tc)數量明顯升高，在變應原激發後，外周血Tc向肺實質聚集加重炎症反應。夜間哮喘患者清晨4時BALF中，Tc也明顯升高。這些研究提示夜間哮喘患者氣道內炎症活性在清晨增加。激發因素尚不清楚，它可能和自主神經張力改變有關，由於後者可引起支氣管血流的改變，也可使血管內皮通透性增加，使炎症細胞易於進入血流。另一個可能因素是和體內激素和兒茶酚胺水平下降有關，產生了持續神經性支氣管收縮。
3.激素水平的改變 有人發現夜間哮喘患者的呼吸阻力改變與體內一些激素水平呈日夜節律變化有關，皮質醇的日夜節律變化最典型，其血峰濃度出現在清醒時，而谷濃度在午夜，雖然正常人和哮喘患者均有皮質醇的日夜節律變化，夜間哮喘並不能完全歸之於夜間皮質醇濃度的降低，但由於皮質醇對慢性氣道炎症有拮抗作用，因此夜間皮質醇濃度的下降是夜間哮喘的重要因素之一。此外兒茶酚胺水平也有日夜節律變化，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素能在一定程度上減少PEF下降，腎上腺素除舒張支氣管平滑肌外，還能抑制肥大細胞釋放組胺等介質，因此腎上腺素下降也促使夜間哮喘發生。
4.β腎上腺素能受體下降 夜間哮喘患者β腎上腺素能受體密度在清晨4時對異丙腎上腺素的反應均有下降，這一現象和β2腎上腺素能受體的多態性相關，在Argl6位點改變出現頻率增高，β受體功能出現下調。
5.肺容積的減少 睡眠時FRC減少，使支氣管被動產生收縮，有證據提示睡眠時哮喘患者FRC減少可引起支氣管收縮，並持續到清醒，這將形成夜間哮喘患者整夜氣道處於收縮狀態。
6.鼾症 哮喘患者中鼾症發生率較正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有關，造成鼻阻力增加，吸氣時咽部負壓更大，部分病人可能產生氣道狹窄。其他如平臥體位、胃食管反流、夜間用藥時間間隔延長等均可能和夜間哮喘產生有一定關係。因而夜間氣道收縮的發生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出現，但哮喘患者在外來刺激及基礎因素存在下表現更加突出。
夜間氣道狹窄的結果可以使哮喘患者夜間或清晨症状惡化，引起急性發作，影響自身和家庭成員的生活質量，經常需夜間就診，睡眠質量差，白天活動能力受到影響，更重要的是夜間哮喘症状的反覆出現提示疾病未能得到控制，這可能和哮喘炎症控制不足有關，但在慢性持續哮喘患者中還可能和氣道重構引起的氣道反應性增強有關。
夜間哮喘的症状
常在午夜至清晨發作，開始可先有劇烈咳嗽，無痰或少痰，隨之出現哮喘發作，患者喘息，氣促，嚴重發紺，大汗淋漓，由臥位變換座位而不能使哮喘症状減輕，病情較重時，喘息的聲音不用聽診器就可聽到。
哮喘患者夜間出現症状加劇，通常診斷並不困難。但對中老年哮喘，由於常同時伴有其他疾病如心臟病、COPD等，因此在診斷上要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反覆發生的微小肺栓塞等加以鑒別。實際上大多數疾病都具有日夜節律變化，夜間症状加重，因而當某些疾病影響上氣道(如過敏性鼻炎)和下氣道時，症状也會和夜間哮喘混淆。
夜間哮喘的診斷
夜間哮喘的檢查化驗
病情嚴重者可有PaO2降低。
用力肺活量：哮喘患者由於患病時間長對症状出現耐受，呼吸功能的客觀檢查對病情評估尤其重要。分別在臨睡前、夜間覺醒後和清晨時以峰速儀動態測定最大呼氣流量(PEF)，同時在午後測定PEF以確定一天中最佳的呼吸功能狀態作為比較基礎值。
通過峰速儀的動態觀察，可以了解哮喘狀態，採取正確的處理，可以避免就診時一次測定造成的錯誤判斷，因此應對白天和夜間狀態進行全面評估，同時當患者處於穩定期，動態峰速儀監測常可提示病情變化，應及時提醒病人。通常哮喘患者出現急性發作，可在數天前就有PEF逐漸下降，PEF的變異幅度增大，可及時就診或加以處理。對疑及有睡眠暫停症候群者則需進行夜間睡眠監測。
夜間哮喘的鑒別診斷
要注意和心源性哮喘、COPD夜間喘鳴加劇以及反覆發生的微小肺栓塞等加以鑒別。
夜間哮喘的併發症
治療方法
夜間哮喘的處理是在對其日夜節律變化和相應藥物的作用環節了解的基礎上進行的，因而對夜間哮喘的處理除了標準的規範化方案外還應按時相藥物學進行治療，也就是將主要治療目標聚焦在疾病惡化的時間段。
可逆因素的糾正
- 遠離家庭寵物。
- 鼻炎的治療，可用生理鹽水清洗鼻，必要時加用抗生素和吸入或口服激素。
- 胃食管反流的防治，雖然目前尚不能確認胃食管反流是夜間哮喘的觸發因素，但反流物質的流入可能在夜間哮喘中起作用，因而如果患者醒後主訴口中有苦味或酸味應疑及食管反流。睡眠時可將床頭抬高，並用藥促進胃排空。
- 有白天嗜睡、打鼾、夜間睡眠不寧、高血壓、紅細胞增多時，經檢查證實有睡眠暫停症候群者應同時行CPAP等治療，不僅能改善夜間哮喘症状，日間哮喘症状也會相應改善。
藥物治療
夜間哮喘症状的出現表明疾病控制不理想，除按治療規範加強治療外，還因哮喘具有明顯的時相生物學特徵尚可根據不同時段發作而給以相應的治療，按相關藥物的藥代學充分發揮其最大療效，減少藥物副作用。 （1）β2受體激動劑：長效β2受體激動劑尤其是吸入製劑如福莫特羅、沙美特羅等改善夜間肺功能療效很好，病情能得到很好控制。沙美特羅吸入，50μg，2次/d;福莫特羅吸入，4.5μg，2次/d;班布特羅片，10mg,1次/d。上述藥物均能改善夜間肺功能和症状。由於夜間哮喘患者其夜間β受體功能有下降可能，提示夜間劑量需要增加。 （2）茶鹼：緩釋茶鹼劑型(作用持續12h)治療輕、中度夜間哮喘可改善清晨FEV1和夜間低氧飽和度。茶鹼和β受體激動劑相仿，不改變睡眠。茶鹼緩釋片是目前運用較為廣泛的茶鹼類藥物，一般日用量不超過9片。部分病情較為嚴重的病人可有早中晚各服2片，聯合用β2受體激動劑效果更好，二者相互促進作用。
在較重的患者中可按時相藥物給藥，根據不同時段服用藥物使在夜間加重時茶鹼血濃度較高，在白天支氣管痙攣易於控制時茶鹼濃度可較低。有報導顯示，在清晨3時到5時維持較高茶鹼濃度(約15μg/ml)可比低濃度(11.5μg/ml)顯著改善夜間肺功能。故提倡夜間給予較高的藥物濃度。
近來許多研究還提示茶鹼有抗炎作用，夜間哮喘者炎症在夜間加重，茶鹼改變夜間哮喘可能和白三烯B4、粒細胞減少有關。 （3）糖皮質激素：
①口服激素：通常對激素依賴型哮喘伴有夜間哮喘的患者單純增加清晨激素劑量並不能改善夜間哮喘症状。在白天服用激素的時間可能和夜間症状的改善有關，即激素的劑量-時間與改善夜間肺功能和減輕氣道炎症有顯著關係。研究發現，午後3時給藥可顯著改善夜間FEV1，同時在清晨4時的BALF中炎症細胞數減少，而在清晨8時和夜間8時給藥均未看到此種改變。這些觀察證明夜間的炎症細胞機制對激素是敏感的，除劑量外還和時間有關。
②吸入激素：哮喘的規範化治療要求以吸入途徑給藥，但吸入激素僅能改變50%的夜間哮喘患者。研究表明吸入激素也存在劑量-時間特點，午後3時吸入全天激素和一天4次吸入的效果接近;在清晨8時給予全天劑量也能改善哮喘症状，但不及一天4次效果好;午後5點半給予全天劑量結果好於清晨8時，但比午後3時或一天4次效果差。因此，在選擇激素時既應考慮藥物劑量，又要考慮給藥時間和給藥途徑。
(4)抗膽鹼能藥物：夜間迷走神經張力增高是呼吸功能呈日夜節律變化的機制之一，健康人和哮喘病人均不例外。故長效抗膽鹼能藥物的出現將為夜間哮喘控制開闊新的途徑。
(5)白三烯受體拮抗劑：白三烯受體拮抗劑通過對炎症的控制是否有劑量時間關係還有待於進一步觀察，可以作為夜間哮喘治療的選擇。
許多疾病包括哮喘的病理生理過程呈現了晝夜節律改變，因此在治療上必須做相應的調整，如果對夜間的症状改變不加以重視常可使疾病過程加重，對哮喘夜間疾病狀態的研究將會對哮喘整體狀態的控制帶來好處。此類藥物有孟魯斯特等。
預後
影響哮喘預後的主觀因素、病人的年齡是非常重要的判斷指標之一，通常情況下，兒童哮喘和青少年哮喘的預後較好，而老年性哮喘預後較差。
夜間哮喘的護理
1.應積極祛除病因，預防急性發作，因哮喘發作與感染、接觸過敏源、大氣污染以及精神因素有密切關係。
2.精神因素與哮喘發作和緩解有密切關係，夜間夢多可誘發哮喘或病情加重，因此，避免精神刺激對預防哮喘發作是非常重要的。
患者注意
哮喘患者如果近端時間出現了夜間症状，也就是夜間哮喘，則提示病情未能得到有效控制。必須接受正規的階梯式治療。加大藥物種類及劑量，爭取把病情控制好，過段時間病情穩定後再考慮降階梯治療。
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