外毒素

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exotoxin

指某些病原菌生長繁殖過程中分泌到菌體外的一種代謝產物,為次級代謝產物。其主要成分為可溶性蛋白質。許多革蘭氏陽性菌及部分革蘭氏陰性菌等均能產生外毒素。在人類疾病中,如產生於破傷風白喉肉毒中毒等。其毒性作用強,不同種細菌產生的外毒素對機體的毒性作用有明顯不同,可選擇性地作用於某些組織器官,引起特殊病變。外毒素不耐熱、不穩定、抗原性強,可刺激機體產生抗毒素,可中和外毒素,用作治療。經甲醛處理可脫毒,做成類毒素,用作免疫預防劑。

病原微生物又可稱為病原菌,是指能入侵宿主引起感染的微生物,有細菌、真菌病毒等。

病原菌為什麼會使人生病呢?是因為它們能產生致病物質,造成宿主感染。如果不產生致病物質,就是非病原菌。至於正常菌群,當與宿主處於生態平衡狀態,它們並不引起機體的感染,故屬於非病原菌範疇。但是,在特定條件下,因為菌群失調、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改變造成了生態失調狀態,正常菌群也能引起感染,這樣它們又應看成病原菌。為此,將這些正常菌群稱為條件性病原菌或機會性病原菌,意思是在特殊條件下或遇到合適機會時,它們也可以具有病原菌的特性,造成人類感染性疾病

霍亂弧菌痢疾桿菌大腸桿菌能產生分泌到它們細胞外面的腸毒素引起患者腹瀉鼠疫桿菌分泌的鼠疫毒素作用於全身血管淋巴使其出血壞死;還有些細菌產生不分泌到菌體細胞外的毒素,例如沙門氏菌。當我們不小心弄破了手足而傷口比較深時,或者被銹鐵釘扎到肉中,必須到醫院去注射預防針,預防由梭狀芽孢桿菌引起的破傷風。梭狀芽孢桿菌也來自土壤,是一種不喜歡氧氣的厭氧菌。它在氧氣較少的深部傷口中繁殖,併產生一種能致人於死地的毒素。還有一種梭狀芽孢桿菌,它們會產生一種已知對人類最厲害的毒素(0.1微克就足以致人死命),它並不在宿主體內繁殖,而是在罐頭裡腌制的魚和肉類中繁殖併產生毒素。不過現代先進有效的食品保藏方法使肉毒中毒症變得很少見了。

病原菌的致病物質可分為毒素和侵襲力兩大類。毒素對宿主有毒,能直接破壞機體的結構和功能。侵襲力本身無毒性,但能突破宿主機體的生理防禦屏障,並可在機體內生存下來(醫學上稱為定殖)、繁殖和擴散。如果把毒素當作「元凶」,那侵襲力就是「幫凶」。

根據性質、作用和產生菌的不同,病原菌的毒素分為外毒素和內毒素兩種。下面的表格列出了細菌外毒素和內毒素的主要區別。  

區別

細菌外毒素與內毒素的區別

區別要點 外毒素/內毒素

產生菌 多數革蘭氏陽性菌,少數革蘭氏陰性菌/全部為革蘭氏陰性菌

存在部位 多數活菌分泌出,少數菌裂解後釋出/細胞壁組分,菌裂解後釋出

化學成份 蛋白質/脂多糖

穩定性 60℃半小時被壞/160℃2-4小時被破壞

毒性作用 強,對組織細胞有選擇性毒害效應,引起特殊臨床表現/較弱,各菌的毒性效應相似,引起發熱白細胞增多微循環障礙、休克

免疫原性 強,刺激宿主產生抗毒素,甲醛液處理後脫毒成類毒素/弱,甲醛液處理不形成類毒素

外毒素

產生外毒素的病原菌,主要有破傷風梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、A群鏈球菌金黃色葡萄球菌等。痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、腸產毒素型大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌等也能產生外毒素。大多數外毒素是產毒菌進行新陳代謝過程中在細胞內合成後分泌到菌體外的,外毒素這一名稱就是這樣得來的。但也有少數外毒素合成後保存在體內,等菌死亡溶潰後才釋放至周圍環境中的,痢疾志賀菌和腸產毒素型大腸埃希氏菌的外毒素就屬於這種類型。

外毒素毒性很強。最強的肉毒毒素1毫克純品能殺死2億隻小鼠,其毒性比化學毒劑氰化鉀還要大1萬倍。不同病原菌產生的外毒素,對機體的組織器官具有選擇性(醫學上稱為親嗜性),引起特殊的病理變化。例如肉毒梭菌產生的肉毒毒素,能阻斷神經末梢釋放的起傳遞信息作用的乙醯膽碱,使眼肌、咽肌等麻痹,引起眼瞼下垂、復視吞咽困難等,嚴重的可因呼吸肌麻痹不能呼吸而死亡。又如白喉棒狀桿菌產生的白喉毒素,特別喜歡結合在外周神經末梢、心肌等處,使那些容易受感染的細胞中蛋白質的合成受到影響,從而導致外周神經麻痹心肌炎等。

大多數外毒素不耐熱,在60℃的溫度下加熱半小時就可以破壞它們。葡萄球菌腸毒素是例外,若蛋糕等食品被葡萄球菌污染產生腸毒素後,即使在100℃的高溫下加熱半小時,食後仍能發生食物中毒

外毒素是一類蛋白質,它能刺激宿主免疫系統產生良好的免疫應答反應,形成能中和外毒素毒性的特異性免疫球蛋白,這種球蛋白稱為抗毒素。抗毒素存在於宿主血清中。例如康復後的白喉病人血清中就可以檢測到白喉抗毒素。外毒素性質不穩定,若用0.3%-0.4%的福爾馬林(甲醛)液作用1個月左右,毒性便降至幾乎沒有,但是這種沒有毒性的蛋白質刺激機體發生免疫反應的能力(稱為免疫原性)並未減弱。這種脫去毒性的外毒素稱為類毒素。利用類毒素毒性很弱而免疫原性強的特點,可以做成預防針來進行免疫預防接種,使接種者通過自身的免疫系統產生足量的抗毒素,以預防以後可能入侵的外毒素產生菌的感染。目前用於預防白喉和破傷風的免疫製劑就是它們的類毒素。如果已經患了白喉、破傷風等外毒素產生菌引起疾病的患者,再接種相應的類毒素已來不及了,因為從注射類毒素到產生足量抗毒素約需1個月時間。有鑒於此,於是生物製品研究所等製造免疫藥品的單位將類毒素接種到馬身上,使馬匹產生特異抗毒素,再將這些抗毒素提純精製,製成治療用針劑。用這些抗毒素就能治療那些白喉或破傷風患者。

按細菌外毒素對宿主細胞的親嗜性和作用方式不同,可分成神經毒素(破傷風痙攣毒素、肉毒毒素等)、細胞毒素(白喉毒素、葡萄球菌毒性休克綜合征毒素1、A群鏈球菌致熱毒素等)和腸毒素(霍亂弧菌腸毒素、葡萄球菌腸毒素等)三類。

多數外毒素的分子結構由A和B兩種亞單位組成。A亞單位是外毒素的活性部分,決定其毒性效應;B亞單位無毒,能與宿主易感細胞表面的特殊受體結合,介導A亞單位進入細胞,使A亞單位發揮其毒性作用。所以,外毒素必須A、B兩種亞單位同時存在才有毒性。因為單獨的毒性A亞單位,不能自行進入易感細胞。因為B亞單位與易感細胞受體結合後能阻止該受體再與完整外毒素分子結合,現有學者利用這一特點,正在研製外毒素B亞單位疫苗以預防相應的外毒素性疾病。

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