高血栓形成傾向

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高血栓形成傾向(thrombophilia),正常止血過程各環節的失衡可以發展成血栓栓塞性疾病,並逐漸加劇。血栓栓塞性疾病是中、老年人群中發病率最高和容易引起死亡的疾病之一。由於診斷、檢測方法的改進、人口的老齡化、生活條件的改善導致不恰當的飲食、趨向於久坐的生活方式,以及吸煙、口服避孕藥物等影響止血機制的失衡等,目前這類疾病的發病率正在增加。

目錄

血栓的形成過程

正常血管壁是防止循環血小板凝血因子粘附內皮下組織的重要屏障。一旦血管壁受損,血小板和內皮下組織發生粘附,血小板被活化,隨即發生一系列的生化反應。血小板釋放出其顆粒內容物,如ADP、5-羥色胺,並進一步引起血小板聚集。活化的血小板為凝血的連鎖反應提供了催化的表面,從而加速了凝血反應,導致凝血酶的產生及纖維蛋白形成。凝血酶又是一種強烈的血小板促聚劑、促使血小板聚合物形成。被激活的血小板進一步合成血栓素A2(TxA2)和內環氧化物,使血小板團塊進一步擴大。增大的血小板團塊由於纖維蛋白絲的支撐而加固並進一步損害血管壁。

血栓形成過程受一系列生理因素的調節,在急性血管壁受損時機體有一系列因素促使血小板及纖維蛋白栓子形成(形成凝血塊),另一方面又有內在的防衛機制來去除血小板聚合物及溶解纖維蛋白。這些調節因素包括白細胞血漿蛋白、流變學因素、血管壁功能。某些外來的因素可以擾亂防衛機制如免疫複合物病毒、飲食、化學物質等,可以加速血小板聚集,同時損害內皮細胞,有利於血栓形成。

機體三種主要的防禦機制:①抗凝血酶Ⅲ和蛋白C,是一類天然存在於機體內的抑制物質,能有效地阻止過度的血栓形成。抗凝血酶Ⅲ是一種糖蛋白,由肝臟和血管內皮細胞產生,可與凝血酶結合、中和而使凝血酶滅活。抗凝血酶Ⅲ還可和因子Ⅸa、Ⅹa結合使其滅活,因此對凝血過程的早期和中期都有拮抗作用。但抗凝血酶Ⅲ在一般情況下活性不強,在肝素存在時其活性增強1000倍。蛋白C是一種天然的抗凝物質,在肝中合成,以酶原形式存在於血漿中,本身不參與凝血的連鎖反應,一旦有凝血酶形成,凝血酶-血栓調理蛋白複合物就可以激活蛋白C。激活後的蛋白C可使Ⅴa、Ⅷa蛋白分解而使後者滅活。從而阻斷了凝血過程。激活的蛋白C還可使纖溶酶原(血漿素原)釋放,並促使內皮細胞釋出組織型纖溶酶原激活劑,而進一步激活纖維蛋白溶解系統。②前列腺素 D2可抑制血小板聚集。血管內皮合成的前列環素I2(PGI2)可使血小板解聚。③纖溶酶原激活劑,促進纖溶酶(血漿素)的形成,後者起溶解纖維蛋白的作用。

防禦機制的缺損可以引起反覆的血栓形成,如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白 C缺乏症可有反覆的深靜脈血栓形成及肺栓塞,纖溶能力下降也可引起高血栓形成傾向

靜脈血栓是由於血液瘀滯,繼之血液凝固機制被激活和血管壁受損。因為是在血流緩慢的條件下形成的,小的纖維蛋白-血小板血栓在靜脈分叉處和靜脈袋內沉積並逐漸增大。血栓有一個很小的白色頭部和很長的紅色尾部稱紅色血栓動脈血栓形成是由於動脈壁的粥樣硬化,使血管壁的防禦功能減退而具有致血栓性。由於動脈血栓是在血流快的情況下形成的,血栓形成與血小板功能狀態有關。血栓的白色頭部很大而紅色尾部很小,稱白色血栓

高凝狀態和血小板高聚集力

有頑固血栓形成傾向的患者都有血小板促凝活性的增加,某些有血栓形成傾向的患者凝血時間凝血活酶時間(APTT)縮短提示有高凝狀態存在。因此高血栓形成傾向可分為高凝狀態及高血小板聚集狀態。高凝狀態是指增加血栓形成的危險,而同年齡正常人則沒有。可分為繼發性原發性高凝狀態。如妊娠期因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ增加,手術後患者常有因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加,惡性腫瘤患者因子Ⅷ增加,並且這些疾病都可伴有血漿纖維蛋白原的增加使血液粘度增加而有利於血栓形成。單純的凝血因子增加不能作為血栓形成的全部指標,而預言血栓形成傾向。活化的凝血因子增加,並存在肝清除功能受損或血液淤滯的情況才有致血栓性。纖溶活性缺陷也是引起上述繼發高凝狀態血栓形成的主要原因。原發性高凝狀態是因止血機制的原發性缺陷或失衡而引起,如抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏。可用特異試驗來診斷。

許多疾病有血小板聚集力增加,可用一系列試驗來探測,如體外血小板聚集反應、血小板釋放反應(如PF4)、循環血小板聚合物形成、血小板壽命等。伴血小板高聚集力的疾病有:①血栓栓塞性疾病,如缺血性腦血管病短暫性腦缺血發作腦血栓形成),冠狀動脈硬化性心臟病心絞痛心肌梗死),周圍靜脈疾病,肢端缺血,反覆深靜脈血栓形成。②血液病,如骨髓增殖性疾病(血小板板增多、真性紅細胞增多症等),鐮狀細胞病血栓性血小板減少性紫癜。③動脈粥樣硬化及致血栓形成的因素,如高脂血症Ⅱ型,糖尿病高胱氨酸尿,吸煙,口服避孕藥物等。

原發性高凝狀態

患者因缺乏某一正常生理抗凝物質致止血機制失衡而發生的血栓形成傾向。精細的實驗室檢查可助確診。正常情況下止血機制受三種抗凝機制調控和平衡,使凝血作用局限在受損血管的局部。三種抗凝機製為抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和纖維蛋白溶解系統。

抗凝血酶Ⅲ

中和絲氨酸蛋白酶,如因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,以及能和凝血酶形成穩定的凝血酶-抗凝血酶複合物,而抑制凝血酶活性。血管內膜表面存在的內源性肝素樣物質可增加抗凝血酶Ⅲ的活性。

先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏是常染色體顯性遺傳性疾病,某些患者可合成無功能的抗凝血酶Ⅲ,因而血漿水平仍正常。雜合子血漿抗凝血酶水平25~50%,易患複發性深靜脈血栓和肺栓塞,並在一些重要的解剖部位發生血栓形成,如腸系膜靜脈血栓形成。同一家族中,疾病的嚴重性差異很大,與血漿抗凝血酶Ⅲ的水平並不一致在嬰兒至老年的任何年齡期均可發生血栓,尤以20~30歲為多。促發因素與其他無抗凝血酶Ⅲ缺陷者的誘發因素相似,如妊娠、口服避孕藥、手術、創傷感染等。

依賴免疫學試驗,發現功能性抗凝血酶Ⅲ的血漿水平低下,可作出診斷。

肝素,用於血栓栓塞急性期的治療。由於肝素的抗凝作用取決於抗凝血酶Ⅲ的血漿水平,故需很大的劑量(「肝素耐藥」)來達到有治療作用的APTT值。這一現象提示患者可能為抗凝血酶Ⅲ缺乏。反覆發生血栓形成者需終身口服抗凝劑治療。對無症状的患者是否需抗凝治療尚有爭論。在高危狀態如妊娠、手術後、長期臥床,則需抗凝治療。

蛋白C系統

蛋白C是一種依賴維生素K蛋白質,其活化和抗凝作用需要輔因子──血栓調理蛋白和凝血酶。凝血酶與血管內皮細胞表面的血栓調理蛋白結合,使血漿中的蛋白C活化。活化的蛋白C(Ca)可使因子Ⅴa和Ⅷa滅活,並且因凝血酶與血栓調理蛋白結合後即失去促使纖維蛋白凝塊形成的作用,故具抗凝作用。Ca也可刺激纖溶系統使之活化,但這一作用的生理意義尚不清。蛋白S也是一種依賴維生素K的蛋白,在Ca滅活因子Ⅴa時需蛋白S為輔因子。因為蛋白C的活化依賴於凝血酶,已證實只在抗凝血酶Ⅲ的抗凝機制不起作用時,蛋白C系統才被激活。

①  蛋白C缺乏症,為常染色體顯性遺傳性疾病。血漿蛋白 C水平低於正常50%時易患靜脈血栓性疾病。華法令誘發皮膚壞死,提示為蛋白C缺乏症。可疑患者若給以大劑量華法令首劑衝擊治療,因蛋白C半衰期短(5~6小時,相似於FⅦ),先於其他凝血因子首先被阻斷,引起微血管栓塞導致特殊性的皮膚壞死。華法令抗凝前先給以肝素,可預防此併發症。蛋白C缺乏純合子的嬰兒可發生急性暴發性紫癜

②  蛋白S缺乏症,血漿水平低於正常60%以下者,易有靜脈血栓形成。與抗凝血酶Ⅲ或蛋白C缺乏症的臨床症状相似。鑒別依賴於免疫法測定蛋白S血漿水平。

纖維蛋白溶解

纖溶活性缺陷可引起高血栓形成傾向(見纖維蛋白溶解系統)。

①  纖溶酶原-纖溶酶功能異常,常有家族性靜脈血栓,共有三型:纖溶酶原活性減退但抗原性正常;功能性纖溶酶原血漿水平和抗原性呈一致性減少;血管內皮細胞釋放纖溶酶原激活劑的功能受損。診斷依賴於對纖溶系功能的精確測定,優球蛋白血凝塊溶解時間延長可提示本病。

②  纖溶酶原活化劑的抑制物,纖溶酶原活化劑的生理抑制物增多可導致靜脈和動脈血栓形成。這些抑制物的確切作用機理尚在研究中。

異常纖維蛋白原血症

主要引起出血傾向,但少數異常纖維蛋白原引起靜脈血栓,產生硬性纖維蛋白凝膠,對纖溶酶不敏感。

繼發性高凝狀態

如口服避孕藥、妊娠、惡性腫瘤、骨髓增生性疾病、高脂血症、半胱氨酸尿等伴有的高凝狀態。致病機理複雜,尚未清楚。

狼瘡抗凝物

常見的抑制物,是一組獲得性自身抗體。體外試驗能直接干擾和中和凝血活酶複合物(FV、Ⅹ、磷脂)中的磷脂成分,使依賴磷脂的凝血試驗時間延長,在體內有致血栓性。常見於50~70%的系統性紅斑狼瘡患者、長期酚噻嗪治療者、 1/3的精神病患者、其他自身免疫性疾病、藥物誘發狼瘡、感染,甚至少數無基礎疾病者。患者常伴發血栓形成、自發流產。認為與抗體致內皮細胞損傷而抑制內皮細胞的正常功能有關。實驗室檢查部分凝血活酶時間(APTT或KPTT)延長,且不被加入50%的正常血漿所糾正。組織凝血活酶抑制試驗,抗心磷脂抗體測定等可助診斷。

獲得性抗凝血酶Ⅲ缺乏症

見於腎病症候群,由於抗凝血酶Ⅲ從尿中丟失而產生血栓併發症。

抗凝治療

用於血栓栓塞性疾病及其併發症的防治,在開始治療前必須結合患者具體情況,對抗凝治療的利弊進行全面考慮,並作血小板計數、出凝血時間測定,排除止血障礙。

肝素

抗凝作用較廣,是抗凝血酶Ⅲ的輔因子,有抗凝血酶及抗血小板粘附、聚集的作用,對凝血連鎖反應中多個環節均有抑制作用。抗凝作用迅速,常用於短期內需要抗凝治療或口服抗凝劑前用此藥。

肝素不被胃腸吸收因此口服給藥無效,需靜脈給藥或皮下注射。因注射部位可引起血腫而禁忌肌肉注射。可根據凝血時間試管法或PTT調整劑量。以凝血時間延長至20~30分鐘為宜,或APTT(/KPTT)控制在正常的1.5~2.5倍,療程7~10天。

口服抗凝藥

常用製劑有雙香豆素、華法令和新抗凝。適用於抗凝療法時間較長者和深靜脈栓塞、肺梗塞、心肌梗塞的預防性治療。

劑量和用法見表。要求能使凝血酶原時間(PT)延長到正常的1.5~2.5倍(即24~30s),低於此標準將不能起抗凝作用,超過此標準常有出血的危險。用藥期間需每天測一次凝血酶原時間,病情穩定後每周或每月測一次。急性靜脈栓塞的抗凝治療需持續到病情緩解後2~6周。複發性靜脈栓塞需治療持續到症状緩解後3~4個月。停藥後又有新的栓塞發生,則需繼續抗凝治療。深靜脈或肺栓塞患者,在肝素治療之後(兩者可重疊治療2~5天)常需3~6個月的口服抗凝治療。某些慢性靜脈功能不全心瓣膜修復術、心房纖顫的患者抗凝治療期需更長些。

溶栓治療

藥物激活纖溶系,形成大量纖溶酶,加速血栓溶解。出血的發生率較口服抗凝治療為高。對發病3天以內的患者療效較好。

鏈激酶(SK)

療程1~3天,若血栓已溶解則6h後停藥,待凝血酶時間小於正常2倍,繼續給以肝素及口服抗凝劑維持。

尿激酶(UK)

療程6~12天,繼續以肝素、口服抗凝劑防止血栓再發。

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