藥理學/苯二氮平類

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藥理學

鎮靜催眠藥
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苯二氮平類（benzodiazepines）多為1，4-苯並二氮平的衍生物。臨床常用的有20餘種。雖然它們結構相似，但不同衍生物之間，抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛和安定作用則各有側重。本節只討論主要用於鎮靜催眠的衍生物，包括地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam,氟安定）、氯氮平（chlordiazepoxide）、奧沙西泮（oxazepam）和三唑侖（triazolam）。

表14-1 苯二氮平類的結構、半衰期和劑量比較表

包括活性代謝產物的半衰期；氯氮 R₄為→O，其他藥R₄無取代

【藥理作用和臨床應用】

1．抗焦慮作用苯二氮平類小於鎮靜劑量時即有良好的抗焦慮作用，顯著改善緊張、憂慮、激動和失眠等症状。這可能是選擇性作用於邊緣系統的結果。主要用於焦慮症。對持續性焦慮狀態則宜選用長效類藥物。對間斷性嚴重焦慮患者則宜選用中、短效類藥物。臨床常用地西泮和氯氮平。

2．鎮靜催眠作用苯二氮平類縮短睡眠誘導時間，延長睡眠持續時間。所有催眠藥均縮短快動眼睡眠時相（REM），停藥時則代償性反跳延長，而使夢魘增多。但本類藥物對REM影響較小，停藥後代償性反跳較輕，由此引起的停藥困難亦較小，是其優點之一。近年報導，苯二氮平類連續應用，則可引起明顯的依賴性而發生停藥困難，應予警惕。

由於本類藥物安全範圍大，鎮靜作用發生快而確實，且可產生暫時性記憶缺失，用於麻醉前給藥，可緩和患者對手術的恐懼情緒，減少麻醉藥用量而增加其安全性，使患者對術中的不良刺激在術後不復記憶。這些作用均優於嗎啡和氯丙嗪。同理，臨床也常用於心臟電擊復律或內窺鏡檢查前給藥。多用地西泮靜脈注射。

3．抗驚厥作用所有苯二氮平類藥物都有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用於輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前用作癲癇持續狀態的首選藥。對於其他類型的癲癇發作則以硝西泮和氯硝西泮的療效為較好（詳第十五章）。

4．中樞性肌肉鬆弛作用動物實驗證明，本類藥物對去大腦僵直有明顯肌肉鬆弛作用。對人類大腦損傷所致肌肉僵直也有緩解作用。但有報導認為其療效並不比其他中樞抑製藥為佳。

【作用機制】放射配體結合試驗證明，腦內有地西泮的高親和力的特異結合位點苯二氮平受體。其分布以皮質為最密，其次為邊緣系統和中腦，再次為腦幹和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的GABA_A受體的分布基本一致。電生理實驗證明，苯二氮平類能增強GABA能神經傳遞功能和突觸抑制效應；還有增強GABA與GABA_A受體相結合的作用。GABA_A受體是氯離子通道的門控受體，由兩個α和兩個β亞單位（α₂β₂）構成Cl^-通道（圖14-1）。β亞單位上有GABA受點，當GABA與之結合時，Cl^-通道開放，Cl^-內流，使神經細胞超極化，產生抑制效應。在α亞單位上則有苯二氮平受體，苯二氮平與之結合時，並不能使Cl^-通道開放，但它通過促進GABA與GABA_A受體的結合而使Cl^-通道開放的頻率增加（不是使Cl^-通道開放時間延長或使Cl^-流增大），更多的Cl^-內流。這就是目前關於GABA_A受體苯二氮平受體-Cl^-通道大分子複合體的概念。現在苯二氮平受體/GABA_A受體的基因密碼已被克隆，並在爪蟾卵上得到表達。

【體內過程】苯二氮平類口服吸收良好，約1小時達血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮和氯氮平口服吸收較慢，肌肉給藥吸收也緩慢，且不規則。欲快速顯效時，應靜脈注射。

苯二氮平類血漿蛋白結合率較高。其中地西泮的血漿蛋白結合率高達99%。由於脂溶性很高，使之能迅速向組織中分布並在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時首先分布至腦和其他血流豐富的組織和器官。腦脊液中濃度約與血清游離藥物濃度相等。隨後進行再分布而蓄積於脂肪和肌組織中。其分布容積很大，老年患者更大。

此類藥物主要在肝藥酶作用下進行生物轉化。但多數藥物的代謝產物（尤其是其N-去甲基代謝物—去甲地西泮）具有與母體藥物相似的活性，而其半衰期則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿t_1/2僅2～3小時，而其主要活性代謝產物N-去烷基烷氟西泮的t_1/2卻在50小時以上。連續應用長效類藥物時，應注意藥物及其活性代謝物在體內蓄積。苯二氮平類及其代謝物最終均與葡萄糖醛酸結合而失活，經腎排出。結構中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結合而失活，這一途徑較少受其他因素影響。結構上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物化轉化時，硝基還原為氨基，進一步乙醯化為乙醯氨基，這兩種代謝物均無生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類藥物在體內的氧化代謝過程則易受肝功能、老年和同時飲酒的抑制，使t_1/2延長。圖14-2示苯二氮平類幾種藥物的生物轉化過程。

圖14-1 GABA_A受體在細胞膜上的模式圖
▲加糖基的位點；cAMP依賴性磷酸化部位；
細胞外親水序列中兩個C構成β-結構環

（自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502）

【不良反應】治療量連續用藥可出現頭昏、嗜睡、乏力等反應，長效類尤易發生。大劑量偶致共濟失調。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全範圍大，發生嚴重後果者少。靜脈注射對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。同時應用其他中樞抑製藥、嗎啡和乙醇等可顯著增強毒性。因可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用。本類藥物雖無明顯藥酶誘導作用，但長期用藥仍可產生一定耐受性，需增加劑量。久服可發生依賴性和成癮，停藥時出現反跳和戒斷症状（失眠、焦慮、激動、震顫等）。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷症状發生較遲、較輕。