臨床生物化學/癲癇的生物化學
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癲癇症是最常見的神經系統疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人約有5人。癲癇症不是一個獨立的疾病，是由各種不同病因所引起的一種反覆發作的臨床症候群。有關癲癇的生化代謝研究雖然從17世紀就開始進行探索，研究資料很多，但其系統的理解與探討仍有限。
（一）腦能量代謝變化
癲癇發作活動的開始幾分鐘內，大腦葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，腦乳酸鹽聚積。在持續發作整過程中，即使大腦氧供應充分，腦乳酸鹽也增加，局部腦皮質及小腦在發作時葡萄糖利用率均增高。由於大腦葡萄糖代謝增快，氧需要量增加，因而發作的頭幾分鐘內大腦葡萄糖及氧含量迅速下降，在發作2小時內腦皮質葡萄糖濃度一直低。癲癇全身發作頭幾秒鐘內，腦磷酸肌酸濃度降低，而肌酸升高，ATP濃度稍降低。實驗證明，癲癇發作時，腦血流量（CBF）、腦氧新陳代謝率（CMRo2）及葡萄糖利用率（CMRg1）增加與持續發作時間有關。有關大腦生化改變見表13-2：
表13-2 癲癇發作時生化變化
| 大腦 | 早期 | 晚期 | 系統 | 早期 | 晚期 |
| 乳酸鹽 | ↑ | ↑ | 動脈氧分壓 | ↓ | → |
| ATP | ↓ | → | 乳酸鹽 | ↑ | ↑ |
| GABA | → | ↑ | 血糖 | ↑ | ↓ |
| 氨 | ↑ | ↑ | 〔K+〕 | → | ↑ |
| 谷氨酸鹽 | → | ↓ | 非酯化脂肪酸 | ↓ | ↓ |
早期：發作5分鐘晚期：發作後30-120分鐘
↑增加；↓降低；→無改變
（二）神經遞質的改變
⒈5-HT 有人報告利血平能減少5-HT合成，促使癲癇發作，適量使用5-HT可抗癲癇。測定5-HT代謝產物羥吲哚乙酸（5-HIAA），可見癲癇患者CSF內5-HIAA含量降低，其中原發性及頭痛型癲癇病人腦脊液內5-HIAA降低更為顯著。
⒉多巴胺測定癲癇病人腦脊液中兒茶酚胺發現患者腦脊液內多巴及多巴胺顯著降低，而酪胺及對羥苯-β-羥乙胺卻增加。因為腦內酪氨酸→多巴胺→腎上腺素代謝途徑活性降低，酪氨酸→酪胺→對羥苯-β-羥乙胺側路途徑活性代償性增加所致。對癲癇大腦皮質病灶切除組織中多巴胺的測定，呈現癲癇病灶的多巴胺比其周圍組織顯著減少。有人報告癲癇鼠（EI）新紋狀體及橫隔核內多巴胺含量低，腦室內用氯化鈣後含量增加，多巴胺含量增加的腦區就是鈣調素及酪氨酸羥化酶高水平分布區。EI鼠腦生物胺含量低可能與其通過中樞性鈣-鈣調素依賴性生物胺合成機制的鈣離子水平受損有關，因而增加了EI鼠癲癇抽搐的易感性。臨床測定癲癇病人腦脊液中的多巴胺代謝物HVA可見降低。
⒊乙醯膽鹼（Ach）多數人認為腦內Ach變化可能是激發癲癇發作的一個因素，分別給貓及雞腦內注入少量Ach可導致癲癇發作。將Ach與抗膽鹼酯酶藥共同作用於大腦皮質，可觀察到皮質細胞有規律地產生癲癇樣放電。癲癇發作時，患者腦脊液及血液中Ach含量均顯著增高，尤在即將發作時Ach上升更顯著。有人對癲癇患者血清、腦脊液膽鹼酯酶活性與各種臨床特徵進行比較分析，評價Ach-AchE系統在癲癇發病中的作用，其實驗結果是86.8％患者血清膽鹼酯酶活性顯著升高。有療效者AchE活性高，無療效者酶活性較低。9例手術者中7例術前AchE活性升高，8例術後酶活性降低。
⒋γ-氨基丁酸（GABA）鈷引起貓實驗性癲癇發作時，大腦皮質GABA含量降低，降低程度與癲癇發作程度一致。GABA局部置於大腦皮質或注入頸動脈及腦室內能提高化學性癲癇閾值與聽源性發作閾值。腦池內注射GABA能抑制腦內因注射谷氨酸與吡哆醛-5-磷酸所引起的癲癇發作。癲癇患者腦脊液中GABA水平有明顯降低，而且腦脊液中GABA水平與癲癇患者發作頻率有一定關係，抗癲癇藥物可使癲癇患者腦脊液GABA水平提高。
⒌谷氨酸（Glu）谷氨酸是腦內含量最多的一種胺基酸，約為GABA的4倍，對中樞神經系統所有神經元起興奮作用，現已確定癲癇性腦損害是興奮性神經遞質谷氨酸鹽及天冬氨酸鹽的興奮性機制，破壞中樞神經元勢能的神經毒素引起。正常狀態下腦組織也有積聚谷氨酸的能力，但在癲癇條件下加劇谷氨酸的積聚。有關谷氨酸能受體，近年來發現興奮性胺基酸（EAA）能作用於N-甲基-D-天冬氨酸鹽（NMDA）受體而有抽搐活動的作用，因此將EAA視為癲癇觸發因子。有人認為癲癇發作強度與谷氨酸量相關，同時與谷氨酸脫氫酶活力升高相一致。
⒍腦腸肽類目前認為腦腸肽是抗癲癇藥物最有希望的一類神經肽，其中縮膽囊素（CCK-8）與癲癇發作有關。CCK-8能明顯促使培養中的大鼠腦皮質突觸體釋放GABA。對遺傳易感性聽源性癲癇動物腦室內注入微量CCK-8則產生癲癇發作抑制作用，放射免疫法測定癲癇患者顳葉病灶內CCK含量均見減少。
（三）癲癇與環核苷酸
近年研究發現由刺激誘發抽搐及藥物誘發抽搐時，腦內cAMP值及cGMP上升，實驗性癲癇病灶組織內cAMP或cGMP值上升。環核苷酸在中樞神經系統內參與癲癇發病機制已有較多實驗資料證明，動物癲癇抽搐及人類癲癇明顯影響腦內環核苷酸水平。目前認為腦組織癲癇樣放電，細胞內鈣離子濃度增加，激活鳥苷酸環化酶，致癲癇腦內cGMP升高，同時從細胞內釋放出生物胺及腺苷作用於突觸，引起胞內cAMP含量增加，cAMP又作用於胞膜，改變胞膜離子通透性，減弱神經興奮性，使發作停止或減弱，因而腦內cAMP水平提高有抗癲癇作用。腦內cGMP在抑制癲癇樣放電及擴散的機制中有作用。有人測定癲癇患者腦脊液中cAMP及cGMP含量，其結果是cAMP在發作後第二天明顯升高，而cGMP值與癲癇發作準備狀態有關。
（四）癲癇與鈣離子和鈣調素
現已證實鈣離子與癲癇的關係，鈣離子細胞內流是癲癇發病的基本條件。在細胞水平上，癲癇的共同病理基礎是腦神經元異常放電，這種自發性放電是短暫加速的鈣離子內流和緩慢鈣離子內流引起的細胞膜去極化。在癲癇狀流首先產生緩慢去極化，這種去極化達到一定程度時就會觸發鈉離子內流，從而爆發一系列的迅速的去極化過程。在癲癇發作前，突觸前末梢活性區域中高電子密度顆粒實驗上是一種鈣離子通道，它為鈣離子進入細胞並觸發癲癇發作提供了條件。鈣離子內流也導致興奮性胺基酸的釋放，谷氨酸操縱鈣離子通道，具有神經毒性和致癇性，而抑制性胺基酸GABA通過抑制鈣離子通道，產生對中樞抑制作用。
鈣調素（CaM）是人體重要的鈣結合蛋白，為鈣離子發揮作用的受體。CaM對神經興奮性的影響是通過對突觸部位的Ca2+-CaM依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）活性調節進行的。直接將活化的GaMPKⅡ注入動物的神經元中可以直接改變神經細胞膜對離子通透性和神經細胞的興奮性。由CaMPKⅡ介導的細胞膜通透性改變與癲癇狀態下神經細胞膜的自動去極化有關。癲癇病人的神經興奮性與CaMPKⅡ活性呈反比關係，CaMPKⅡ活性長時間降低可以導致癲癇發作。CaM作為鈣離子這個第二信使的受體，其重要作用是調節細胞內cAMP和cGMP濃度，而cAMP和cGMP水平的改變與癲癇發作有關。CaM又能促進神經遞質的合成和釋放。已證實凡是DA水平上升幅度較大的腦區，CaM和酪氨酸羥化酶活性較高。有人報導，腦室內注入CaM拮抗劑，抑制CaMPKⅡ的活性，可減少GABA在腦脊液中的釋放。
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