骨髓異常增生症候群

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骨髓異常增生症候群(myelodysplasia syndrome,MDS),一組以難治性貧血及其他血細胞減少為特點,系原因未明的細胞突變導致造血幹細胞功能異常,引起病態和無效造血的疾病。骨髓表現為紅細胞系粒細胞系和巨核細胞系不同程度的分化、成熟障礙,伴質和量的異常。目前尚無有效的治療措施,部分病人在病程晚期轉化為急性白血病(AL)。

早在20世紀30年代,由於此組疾病常以貧血為主要表現,但抗貧血藥物治療無效,故名難治性貧血。50年代據MDS的部分病人發展為AL,而稱之為白血病前期。1976年法、美、英三國協作組 (FAB)首先提出骨髓造血異常為其本質,因此命名為MDS。1982年FAB協作組對原建議進行修改和補充,提出了細胞學形態特點和亞型分類的建議,目前已得到全世界血液學工作者的認可。

目錄

造血細胞的形態學異常

血象、骨髓象均有異常改變。

血象

紅細胞白細胞血小板有一項或一項以上數量減少,以貧血最為突出,呈正細胞正色素性貧血。血片中可出現巨大紅細胞和有核紅細胞,各階段幼稚粒細胞,小巨核細胞及巨大畸形血小板。

骨髓象

多數病人骨髓增生活躍,顯示3系病態造血:①紅系,增生明顯,粒紅比例倒置。各階段幼紅細胞出現核漿發育不平衡,呈巨幼樣變,可見雙核、多核、分葉核及核畸形的幼紅細胞,胞漿著色不勻。鐵染色顯示數量不一的環狀鐵粒幼紅細胞。②粒系,部分病人原始細胞增多,但均<30%。各階段可出現雙核粒細胞,中幼粒及晚幼粒細胞核漿發育不平衡,胞漿著色不勻,顆粒缺如、減少或增多。成熟中性粒細胞呈分葉過多或不分葉,即出現類佩爾赫爾-希埃特二氏細胞畸形。③巨核系,出現原始、幼稚及小巨核細胞。巨核細胞可呈大單個核、多圓核、分葉核、核畸形等異常,可見體積增大和畸形的血小板。

上述三系造血細胞的形態學異常也可見於周圍血細胞。

骨髓組織學改變

骨髓活檢的組織學變化有一定診斷價值。①未成熟粒細胞異位,原始和早幼粒細胞正常時分布在骨小梁附近,骨髓異常增生時成簇地移位於骨小梁間隙中。此種移位和血及骨髓中的原始細胞數呈正相關,移位明顯者轉為白血病的百分率高。②原紅細胞島,即原始或早幼紅細胞聚集成島狀。③巨核細胞大小不等,核與漿比例擴大,有核仁。可見原始、幼稚及小巨核細胞。④半數以上病人網硬蛋白增多。

造血細胞的功能異常

造血細胞功能障礙表現在鐵利用障礙,病人發生鐵粒幼紅細胞性貧血維生素B12葉酸無法正常利用,產生形態學類似於巨幼紅細胞貧血的難治性貧血。粒細胞殺菌、吞噬能力減弱,粘附趨化性降低。細胞動力學研究證實骨髓中S期(DNA合成期)細胞增加,M期(有絲分裂期)細胞減少 ,細胞周期時間延長,提示細胞分裂、分化及成熟障礙。

MDS時骨髓增生旺盛,而周圍血細胞減少,伴成熟細胞的功能障礙。因此,主要病理為無效造血。

染色體和造血幹細胞體外培養異常

MDS有染色體畸變者佔半數以上,其表現多種多樣,無規律性,至今尚未發現特異的標記染色體;多數病人造血幹細胞的體外培養可見粒、巨噬細胞集落形成單位(GM-CFU)、紅細胞爆發形成單位(BFU-E)、紅細胞集落形成單位(CFU-E)、粒、嗜酸、巨噬、巨核細胞集落形成單位(GEMM-CFU)、巨核細胞集落形成單位(M-CFU)數量均明顯減少,甚至缺如。

分型

據1982年FAB協作組建議,MDS分為5型:

難治性貧血(RA)

以貧血為主要症状,白細胞減少者常伴發各種感染血小板減少者有出血傾向。血象中以紅細胞減少為主,可伴白細胞和(或)血小板降低,網織紅細胞正常或減少,原始細胞<1%。骨髓有上述2系或3系細胞病態造血現象,原始細胞<5%。

難治性貧血伴鐵粒幼紅細胞(RAS)

具備難治性貧血的特點,骨髓中環狀鐵粒幼紅細胞≥15%。

難治性貧血伴原始細胞過多(RAEB)

具備RA的特點,原始細胞在周圍血為1~5%,在骨髓中佔5~20%。

轉化中的難治性貧血伴原始細胞過多(RAEB-T)

具備RA的特點,原始細胞在血片中>5%,在骨髓中佔20~30%,部分原始細胞可見奧爾氏棒狀小體。

慢性粒單核細胞性白血病(CMML)

除具有RA的特點外,血象中成熟單核細胞>109/L,原始細胞<5%,骨髓同RAEB,但成熟單核細胞增多,原始單核細胞<5%。

診斷標準

血象檢查一系或一系以上血細胞減少,出現有核紅細胞及幼稚粒細胞,常有各系細胞病態造血的形態學異常;骨髓象增生活躍,有兩系細胞病態造血的形態學異常,出現少量原始細胞;除外其他引起病態造血的疾病及不典型急性白血病。

鑒別診斷

應與以下疾病加以鑒別。

巨幼細胞性貧血

其血象、骨髓象和RA頗為相似。血清維生素B12或葉酸水平明顯降低及試驗性治療有效為鑒別要點(見巨幼細胞性貧血)。

不典型再生障礙性貧血(AA)

部分AA骨髓增生活躍,但無病態造血,而非造血細胞常增多,藉此可和RA區別。且周圍血中不應出現幼稚細胞。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)

不發作組PNH呈全血細胞減少,血片中可見核紅細胞,骨髓紅系增生明顯,易與RA混淆。根據無病態造血,酸化血清試驗(哈姆斯氏試驗)、糖水試驗、蛇毒溶血試驗及尿潛血、含鐵血黃素試驗陽性可資鑒別。

紅白血病(M6

當骨髓紅系>50%時,難與RAEB或RAEB-T鑒別,應單獨進行非紅系細胞計數分類,如原始細胞≥30%則為M6,<30%為MDS。

低原始細胞性急性白血病

骨髓原始細胞較典型急性白血病(AL)明顯降低,僅佔30%左右,和RAEB-T不易區分。RAEB-T絕大多數在短期內轉化為AL,因此,有人認為 RAEB-T基本上已處於AL的邊緣,不應歸屬於MDS。

此外,慢性粒單核細胞性白血病(CMML)已是一種白血病,FAB協作組也給予白血病命名,因此,不少人認為應將CMML劃歸白血病範疇。

治療

MDS病因至今未明,尚無滿意的治療措施。鐵劑、維生素B12、B6及葉酸等抗貧血藥物已證實無效。雄激素僅對部分RA、RAS患者有提高血紅蛋白的作用。腎上腺皮質激素對有明顯出血傾向者有一定止血效果。維甲酸、1,25-二羥維生素D3等細胞誘導分化藥物的療效尚有爭論。RAEB、RAEB-T、CMML應用小劑量阿糖胞苷三尖杉酯鹼等的效果評價不一,且暫時有效者多伴骨髓抑制。因此,仍可能為細胞毒作用。幾個試用強烈聯合化學治療的報告,其結果也不滿意。異體骨髓移植治療MDS,已有成功的病例報導。

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