遺傳性凝血酶原缺乏
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遺傳性凝血酶原(凝血因子Ⅱ)缺乏是最為罕見的遺傳性出血病之一，可以將凝血酶原缺乏分成兩類：①低凝血酶原血症(Ⅰ型缺乏)，以抗原和活性同時降低為特點;②異常凝血酶原血症(Ⅱ型缺乏)，特點是抗原水平正常或正常低限，凝血酶原活性減低。
目錄 |
遺傳性凝血酶原缺乏的病因
(一)發病原因
是因凝血酶原基因缺陷，分子結構異常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平減少，嚴重者常見於純合子患者，偶有少數病例，同時伴有輕型因子Ⅶ缺乏症。
(二)發病機制
凝血酶原是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成包括一段43個胺基酸殘基的前導肽在內的凝血酶原蛋白前體，其後在信號肽酶和蛋白水解酶的作用下將前導肽去除轉變為成熟的凝血酶原單鏈糖蛋白。成熟凝血酶原的分子量為71600，糖含量為8.2%，由579個胺基酸和3個N端連接蛋白的糖鏈組成。
1.正常分子結構 凝血酶原蛋白含有4個功能域：1個γ-羧基谷氨酸區(Gla)、2個環狀區(Kringle，K)和1個催化區。Gla區(aa 1～aa 40)位於肽鏈的氨基末端，包括10個Gla，分別位於第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位胺基酸，是依賴維生素K的羧化酶系統的作用產物。該區的主要功能是結合Ca2 ，並進一步與磷脂膜結合，在無Ca2 存在情況下，該區的立體結構完全不規則。2個K區各含有約80個胺基酸，兩者均藉助二硫鍵分別形成三環狀結構，這種結構在其他血漿蛋白質中也存在，如纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活劑、FⅫ、尿激酶和載脂蛋白a等。K1區(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原與凝血酶原酶複合物中的FⅤa結合有關。K2區(aa 170～aa 248)在序列和結構上與K1相似，可與Ca2 結合，是與FⅤa結合的主要位點，並能改變分子構象從而使凝血酶原分子上的裂解點與FⅩa的結合更加緊密。緊接K區的是催化區(aa 321～aa 579)，活性胺基酸包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸。該區又包括激活區和絲氨酸蛋白酶區，激活區是凝血酶原被激活轉變為凝血酶的部位，而絲氨酸蛋白酶區含有識別並裂解底物的位點。
凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa複合物轉化為凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，產生凝血酶原片段1+2和由兩條鏈通過二硫鍵連接組成的凝血酶。凝血酶可以將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，同時，凝血酶還具有非常強的激活血小板的能力。凝血酶原異常會導致凝血酶產生減少，止血機制異常。
人凝血酶原基因位於11號染色體(11p11-q12)，長約21kb，共含有14個外顯子和13個內含子。外顯子(1～14)的長度在25～315bp，內含子(A～M)的長度為84～9447bp。外顯子1和2編碼前導肽;外顯子2和3編碼Gla區;外顯子3～7編碼K1區;K2區則由外顯子7和8編碼;外顯子8和9編碼凝血酶的A鏈;近羧基末端的絲氨酸蛋白酶催化區由外顯子9～14編碼。人凝血酶原基因中還包括30個拷貝的Alu重複序列和2個拷貝的部分KpnⅠ重複序列，這些重複序列占整個基因長度的40%。人凝血酶原的mRNA長約2000bp，其中1866bp編碼43個胺基酸的前導肽和597個胺基酸的成熟凝血酶原肽鏈。
低凝血酶原血症和異常凝血酶原血症都是常染色體隱性遺傳。複合雜合子(低凝血酶原血症加異常凝血酶原血症和兩種異常凝血酶原血症)也有報導。
2.基因突變 遺傳性低凝血酶血症非常少見，但是，異常凝血酶原血症相對較為多見。異常凝血酶原可能表現為鈣離子結合障礙、不能被FⅩ活化或是所產生的凝血酶功能異常。雖然凝血酶原的胺基酸組成、核苷酸序列都已經清楚，但是，對於異常凝血酶的分子遺傳學研究並不像FⅧ或FⅨ那樣清楚。如FⅧ或FⅨ一樣，突變最易發生在CpG雙核苷酸部位，通常會出現Arg突變為其他一種胺基酸。低凝血酶原血症的基因變異多發生在Gla區和2個K區(Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cys等)。其他位點的突變，如發生於FXa在凝血酶原分子上的裂解位點處和其後的絲氨酸蛋白酶區處的突變(Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thr等)，則可能使凝血酶原的促凝血功能下降，從而導致異常凝血酶原血症。上海瑞金醫院上海血液學研究所在國際上首先發現由於exon2區601A→G(Glu29→Gly)和exon6區4 203C→T(Thr165→Met)導致的因子Ⅱ缺乏。
遺傳性凝血酶原缺乏的症状
純合型或複合雜合型的凝血酶原缺乏的患者相應於凝血酶產生障礙的嚴重程度，可以出現輕度到嚴重的出血。雜合子多數不表現出血症狀，偶爾有輕微的臨床出血表現。在絕大多數患者中，出血多發生在創傷之後，黏膜出血最為常見，而關節出血有時也可以發生。凝血酶原缺乏患者中最常出現的嚴重出血症状是關節出血和肌肉血腫，雖然在血漿中仍然可以檢測到凝血酶原，但是，在一部分患者仍然可能因為出血而造成肌肉萎縮。少數患者可能發生胃腸道出血或顱內出血。有部分患兒可能發生致命性的臍帶出血。雖然在凝血酶原缺乏患者中常見鼻出血和月經過多，但是，多數並不嚴重。尚沒有產後大出血的病例報導，在沒有進行預防性替代治療的患者中進行包括拔牙或包皮環切在內的手術常可導致大出血的發生。
凝血酶原缺乏的診斷需要對凝血酶原的活性和抗原檢查、病史和家系的研究。在遺傳性凝血酶原缺乏的診斷作出之前，一定要排除由於肝病、華法林過量等造成的維生素K缺乏相關的繼發性凝血酶原缺乏。通過詳細的體格檢查、病史分析和實驗室檢查就可以將兩者區分開。
遺傳性凝血酶原缺乏的診斷
遺傳性凝血酶原缺乏的檢查化驗
凝血酶原缺乏通常會導致凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)都延長，但是，凝血酶原時間是正常的。純合子的低凝血酶原血症患者，其凝血酶原活性為正常人的1%～25%;雜合子患者凝血酶原活性水平約為正常人的50%。
根據病情、臨床表現、症状、體征選擇作胃腸鏡、CT、MRI、B超等檢查。
遺傳性凝血酶原缺乏的鑒別診斷
與系統性紅斑狼瘡相關的獲得性循環抗凝血酶原抗體產生而造成的凝血酶原減少也應予以鑒別，在這些患者中特異性抗體與凝血酶原結合導致後者快速的清除，形成真正的獲得性低凝血酶原血症。
遺傳性凝血酶原缺乏的預防和治療方法
遺傳性凝血酶原缺乏的西醫治療
(一)治療
對於輕微的出血，可予以輸注血漿治療，而對於較嚴重的出血則需要用濃縮凝血酶原複合物(PCC)治療。在應用凝血酶原複合物時應該用較低的劑量以避免血栓形成。對大多數病例而言，將凝血酶原升至正常水平的10%～20%就能夠滿足止血的需要。維生素K治療對遺傳性凝血酶原缺乏沒有效果。
(二)預後
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