臨床生物化學/遺傳性脂蛋白代謝異常

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臨床生物化學

血漿蛋白及其代謝紊亂 脂蛋白代謝紊亂 高脂蛋白血症 遺傳性脂蛋白代謝異常

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（一）ApoAⅠ異常症

Assmann分析近兩萬人，發現每500人中有1例ApoAⅠ結構基因雜合子出現，比野生型多一個或少一個正電荷或負電荷。大多數變異無明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys）血漿中HDL有所降低，然而冠心病發病率未見增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症，用EcroⅠ限制性內切酶分析ApoAⅠ基因，發現家族性早發性冠心病患者都出現6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測純合子6.5kb與動脈粥樣硬化發病有關。

ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現為血HDL水平降低，易出現早期動脈粥樣硬化。有報導ApoAⅠ減少會導致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換髮生障礙，從而在體內蓄積。

（二）ApoB異常症

ApoB缺陷將出現無β-脂蛋白血症或低β-脂蛋白血症。無β-脂蛋白血症是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig症候群，有脂肪吸收障礙（脂肪瀉）、紅細胞變形（棘狀紅細胞症）和運動失調等症状。

低β-脂蛋白血症為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無β-脂蛋白血症有區別。經三個家族分析，患者腸粘膜細胞的ApoB₄₈合成正常而不能合成ApoB₁₀₀，即ApoB₄₈外顯子以外的ApoB₁₀₀外顯子領區異常，由於LDL受體領域附近的點突變（Arg3500→Glu），使LDL受體結合能力降低。

ApoB₁₀₀的羧基端是其與LDL受體的結合區，有下列依據證明這一推測：①觀察到30種單株抗體能與LDL受體結合的肽鏈區域結合，即ApoB₁₀₀的2980-3780一段可被阻止，其他單株抗體無阻止作用；②縮短的ApoB異構體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結合；③羧基端有三個區域可與肝素結合，該區域含有幾簇帶正電荷的胺基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區域的序列有同源性，這一區域稱為ApoE區，已證實這一區域可與LDL受體結合，其序列為3359-3367胺基酸殘基位置，帶正電荷的胺基酸簇相當保守；④經化學修飾的帶正電荷的ApoB₁₀₀不能與HDL受體結合；⑤若ApoB₁₀₀分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結合，導致高脂蛋白血症，如Innerarity的家族性高脂蛋白血症。

ApoB₁₀₀的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血症，迄今已發現有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無症状，純合子則更為嚴重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細胞、視網膜色素沉著和神經性肌肉退變。

ApoB₁₀₀在血漿脂蛋白中分子量最大，胺基酸鏈最長，因此在合成蛋白質和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環節均可能發生變異，可想而知，今後發現的ApoB₁₀₀的變異會更多。

（三）ApoCⅡ異常症（遺傳變異）

ApoCⅡ缺陷導致LPL活性降低。因為ApoCⅡ是LPL發揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會出現高TG血症，高CM血症，發病率約1/10萬。現已有ApoCⅡ有多種變異體的報導。

（四）ApoE異常症

ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結合的能力也不同，E₄和E₃幾乎相同，E₂幾乎無結合功能。E₂純合子因為第158胺基酸殘基突變，CM殘粒或β-VLDL滯留導致高Ch、TG血症，高脂蛋白血症，易出現早期動脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症，ε₂基因純合子人群分布頻率為1％，家族性Ⅲ型高脂血症發病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE₂純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進、腫瘤以及家族性複合型高脂蛋白血症等。

（五）LDL受體異常

LDL受體異常導致FH發生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血症易導致動脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL受體合成的過程中均可出現異常，將其分為四類：①單元1異常是因為mRNA轉錄障礙導致總體蛋白性質改變，生物學活性降低；②單元2異常是分子量為12萬的受體前驅體異常，從小胞體到高爾基複合體運送障礙，ER瀦留，與單元2相同，富含Cys領域閱讀框的缺失（in-framedeletion）存在；③單元3變異，細胞表面的分子量160ku的成熟受體數量顯著減少，使LDL受體結合能力下降；④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無法結合而進入細胞內。這幾種變化均與lDL受體結構有關。

（六）LPL與HTGL異常症

LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現高CM血症，而血中VLDL並不升高，常伴有胰腺炎產生。

HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血症類似的症状，CM殘粒滯留。

（七）LCAT異常症

LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處於新生未成熟圓盤狀態，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等症状，魚眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結構變化，並使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的20％。

（八）CETP異常症

CETP缺陷者或者活性受到強烈抑制則呈現高HDL血症，血漿LDL濃度降低，同時還有可能出現動脈粥樣硬化症。

三、繼發性高脂蛋白血症

某些原發性疾病在發病過程中導致脂質代謝紊亂，進而出現高脂蛋白血症，稱為繼發性高脂蛋白血症，引起繼發性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如糖尿病、腎病及某些內分泌紊亂等疾患。

高脂蛋白血症 | 脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化

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