臨床生物化學/高脂蛋白血症

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臨床生物化學

血漿蛋白及其代謝紊亂
- 脂蛋白代謝紊亂
  - 高脂蛋白血症
  - 遺傳性脂蛋白代謝異常

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1967年Fredrickson等用改進的紙上電泳法分離血漿脂蛋白，將高脂蛋白症分為五型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界衛生組織（WHO）以臨床檢驗表現型為基礎分為六型，將原來的Ⅱ型又分為Ⅱ_a和Ⅱ_b兩型，如表4-1所示。

（一）Ⅰ型高脂蛋白血症

患者血漿TG升高，Ch正常，CM、VLDL含量升高，LDL及HDL均降低。約有2/3的病人在10歲前發病。

患者新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃過夜，血漿上層出現「奶油樣」上層。大部分患者伴有視網膜脂血症、急性胰腺炎及肝脾腫大。

表4-1 人高脂蛋白血症分型及其特徵

人高脂蛋白血症分型及其特徵

本症為常染色體隱性遺傳，家族性遺傳性純合子型患者除血脂改變外，臨床症状明顯，而雜合子除TG高外，其症状不明顯。Ⅰ型高脂血症又稱為家族性高CM血症。發病原因主要是LPL的ApoCⅡ的遺傳性缺陷，使LPL缺乏或者不能激活，CM中TG不能水解轉變成CM殘粒，無法被LDL受體識別進行代謝，從而造成CM在血漿中堆積。

（二）Ⅱ_a型高脂蛋白血症

Ⅱ_a型又稱為家族性高膽固醇血症，血漿LDL和Ch明顯升高。血清脂蛋白電泳呈現濃染的β-脂蛋白帶，提示β-脂蛋白含量升高，故又稱為高β-脂蛋白血症。純合子病人在青春期即因動脈粥樣硬化而死亡，這類病人除冠狀動脈硬化外，還會出現黃色瘤和角膜弓狀雲等。

Ⅱ_a型有明顯家族史，由LDL受體缺陷引起。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1/2。細胞不能通過膜上LDL受體從血中攝取LDL，使血漿中LDL升高。近年，Goldstein和Brown用纖維母細胞對遺傳性高Ch血症遺傳分析發現，LDL受體缺陷有三種不同的細胞表型：①無LDL受體型；②LDL受體缺陷型，細胞表面受體活性為正常的5％-20％；③入胞缺陷（內吞缺陷）型，即LDL受體可以與LDL結合，但是不能以正常速度內吞，從而導致LDL堆積於血漿中。目前所知，Ⅱ_a型是因為編碼LDL受體的基因突變所致。

（三）Ⅱ_b型高脂蛋白血症

Ⅱ_b型又稱為高β-脂蛋白及高前β-脂蛋白血症。血漿電泳圖譜中，除β-脂蛋白增高外，前β-脂蛋白含量也升高，但二者並不融合。血漿中除LDL和Ch升高外，VLDL也升高，當然TG也升高，所以又稱為混合型高脂蛋白血症。Ⅱ_b型與Ⅱ_a型的主要區別是前者LDL受體活性正常，患者多合併肥胖，糖代謝及胰島素分泌異常，易伴發黃色瘤及動脈粥樣硬化症。

Ⅱ_b型為顯性遺傳性疾患，體內VLDL合成量過多，ApoB₁₀₀合成量比正常高兩倍，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時，VLDL代謝分解速度並未增強，從而使過量合成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積，同時LDL代謝速度也減慢。

（四）Ⅲ型高脂蛋白血症

Ⅲ型屬於家族遺傳性高脂蛋白血症，血清電泳圖譜上β-脂蛋白帶與前β-脂蛋白帶融合，呈現一個寬而濃染的色帶，稱為「闊β帶」，因而出現β-移動度的VLDL，故也稱為高β-VLDL血症。病因為ApoE異常，屬顯性遺傳。正常人ApoE約65％-75％為E3/E3型，患者亦多見ApoE2/E2型，後者與受體結合力僅為前者的20％-40％。臨床症状常見冠狀動脈粥樣硬化、外周血管病和黃色瘤等。

Ⅲ型患者代謝性改變是：①β-VLDL經肝的ApoE受體清除受阻；②肝從CM殘粒獲得的外源性膽固醇減少，自身合成Ch並分泌VLDL增多，使VLDL過度生成而堆積於血漿中；③LPL活性降低，VLDL在體外不能轉變成LDL。Ⅲ型患者除β-VLDL出現外，Ch和TG均升高。Ⅲ型比較罕見。

（五）Ⅳ型高脂蛋白血症

Ⅳ型又稱為家族性高甘油三酯血症或高VLDL血症，僅血漿TG升高，LDL正常，HDL降低。Ⅳ型高TG症的患者屬於常染色體顯性遺傳。Ⅳ型發生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴重。發病原因尚不清楚。

（六）Ⅴ型高脂蛋白血症

Ⅴ型患者血清脂蛋白電泳圖譜呈現CM及前β-脂蛋白深染，屬於高CM和高前β-脂蛋白血症都存在的混合型高脂蛋白血症，故又稱為高CM與高前β-脂蛋白血症。將該型血漿置於4℃冷藏10小時，可見上層為「奶油樣」，下層為混濁狀，屬於罕見的血清外觀。血清TG遠遠超出正常，LDC-C和HDL-C低於正常值，Ch在正常範圍，VLDL-C超出正常範圍，VLDL-C/VVLDL-TG低於0.3。若給予患者注入肝素後，血清CM消失。與Ⅲ型不同點是，Ⅴ型人血清VLDL-C/VLDL-TG為0.3以上。該型患者，若僅是LPL活性降低屬顯性遺傳；如既有LPL活性降低，又有ApoCⅡ減少，則屬於隱性遺傳。常於20歲前發病，家族史明顯的Ⅴ型者，丘疹狀黃色瘤的發病率可高達30％-50％，並伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低、VLDL生成過多而代謝率降低等原因導致VLDL在血內堆積。

各類型的高脂蛋白血症表型的診斷指標的變化值如表4-1所示

（七）高HDL血症

血漿HDL含量過高導致高HDL血症，也屬於病理狀態。HDL具有抗動脈粥樣硬化作用，是人們公認的，然而並非血漿HDL含量越高越好。血漿HDL-膽固醇（HDL-C）含量超過1g/L，定義為高HDL血症。現已查明，高HDL血症是因為有CETP和HTGL等活性異常所致。高HDL血症分為原發性和繼發性。原發性高HDL血症的病因有以下幾種可能：①CETP缺損；②HTGL活性降低；③其他不明原因。繼發性高HDL血症病因有：①運動失調；②飲酒過量；③原發性膽汁性肝硬化；④治療高脂血症的藥物引起；⑤其他原因。總之，CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症的主要原因。若CETP缺陷，HDL上的CE蓄積，使HDL增多；若HTGL活性降低，HTGL與HDL被肝細胞攝取減少並使HDL₂→HDL₃轉換過程減慢而停留在血液中，並使其濃度增加，出現高HDL血症。血清中總膽固醇輕度或中度升高，HDL-C高達正常人3-5倍，血清ApoAⅠ、CⅢ、E明顯增加，ApoB呈低值。因為CETP活性低，從HDL轉運到含ApoB的脂蛋白的CE量減少，即運輸障礙使CE量增加。高HDL血症多見於CETP缺乏者，易出現多分散LDL，而HDL顆粒變大。有實驗表明，CETP活性低的動物作膽固醇負荷實驗很容易形成動脈粥樣硬化，對人而言，高HDL血症與動脈粥樣硬化的關係有待進一步研究。

HDL按超速離心法可分為HDL₂和HDL₃。用聚丙烯醯胺梯度凝膠電泳可將HDL分為HDl₁、2a、2b、3a、3b、3c六種亞組份顆粒，如圖4-10所示。有報導冠心病患者大型顆粒HDL_2b減少，小顆粒HDL_3b增加，認為HDL_2b的上升有抗動脈粥樣硬化的作用，HDL_3b顆粒的增加則可以引起脂質代謝障礙，動脈粥樣硬化形成。

高脂蛋白血症分為六型，在臨床診治疾病過程中有一定的意義。從臨床實驗室診斷方法學考慮，作脂蛋白檢測有一定難度，電泳分離法欠準確，按超速離心法，操作時間過長，難以快速定量。另外，高脂蛋白血症多數與遺傳有關。目前可採用載脂蛋白基因分型以彌補按脂蛋白進行分型的不足之處。載脂蛋白的基因分型是目前研究脂質代謝及其探討動脈粥樣硬化發病機制的熱門話題。