預防醫學/臨床試驗設計的組成部分
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臨床試驗的目的是觀察和論證某個或某些研究因素對研究對象所產生的效應或影響。因此，在設計一項臨床試驗時應包括研究因素、研究對象和出現效應三個部分。
目錄 |
一、研究因素
（一）研究因素的性質
一般說來，研究因素是自外界強加給研究對象的。從性質上說它們是生物、化學和物理等因素。此外，在某些疾病，研究對象自己所具有的某些特徵，如年齡、性別等也可作為研究因素。
隨著醫學的進展和醫這模式轉向「生物-社會-心理醫學模式」，人們逐漸認識到除外界環境的物質因素外，病因尚包括人體內環境各種有害因素，如某些遺傳因素，還包括體內外環境共同作用下產生的心理因素。如目前已有不少資料表明，A型性格的人易患冠心病。因而，可以認為人的心理狀態可能是某些疾病的發病因素。
人的某些不良生活方式如吸煙、酗酒可能是某些疾病如肺癌、肝硬化的發病因素。
在設計一項臨床試驗時，研究人員應十分明確研究因素是什麼，其性質為何？而且要求它們充分體現臨床科研的本意。
（二）研究因素的強度
任何性質的因素都有一個量的問題，在臨床試驗中稱作研究因素的強度。研究人員在設計一項臨床試驗時必須慎重考慮這個問題，即所使用的研究因素的次數，每次的劑量，療程的數量以及研究因素的總量等。如研究對象本身的某些特徵也作為研究因素時，其中也有一個與強度相類似的問題，如年齡的大小。
在設計時要注意掌握研究因素的使用強度，過大則可使研究對象受到傷害或在臨床實踐上無法使用，過小則難以出現預期的效應。如以觀察藥物療效為例，使用的劑量應在最小有效劑量和最大不中毒劑量範圍之內。
此外，在試驗設計時還要充分考慮用藥的途徑，用藥的時間間隔等。這些均可對藥物（研究因素）的強度產生影響。
（三）研究因素的實施方法
一般說來，經過閱讀文獻和開展小規模的預試驗就可以找出使用研究因素的適宜強度，並在此基礎上制訂出使用常規和制度。在正式試驗中一般不允許變動，稱作標準化。這樣作的目的可使研究因素的強度始終一致，獲得的資料可比，對論證研究因素與出現效應之間的關聯較為有利。但在臨床實踐中，由於病情的變化，使標準分法有時難以實施。
在使用常規中，還應規定具體的使用方法。以化學藥物為例，應規定藥名、生產廠家、批號、有效期限等。由於中草藥的情況複雜，在使用時要規定其種屬、產地、收穫季節、泡製方法、每日次數、每日劑量等。
臨床試驗實施過程中，擬訂的標準化措施有時未被遵守，以致試驗無法進行。在疾病的症状有所緩解，體征有所改變或在試驗的後期上述情況容易出現。所以在設計中要規定及時發現和克服這種情況的方法。
二、研究對象
在臨床試驗設計中選擇研究對象是一個重要問題，應慎重對待。臨床上有時為了確定某項指標的正常值可選正常人作為研究對象。但這是少數。多數是選擇某病患者作為研究對象。此時應規定明確的診斷標準以選擇患者，並避免將未患所研究疾病的人或患其他疾病者選入。
（一）應根據國際疾病分類和全國性學術會議規定的診斷標準來選擇患者，因為這些標準具有權威性，還可比較同類的研究結果。
有時某些疾病尚無公認的診斷標準，研究人員可自行擬訂。此時應盡量採用客觀指標，如病理組織學、微生物學、生物化學、免疫學、X線、內窺鏡所見等。為了解其靈敏度和特異度，研究人員要在患者身上進行多次檢驗。
符合診斷標準的患者也未必都選作研究對象，如患者年齡太大或過於體弱。應根據研究工作的目的，在診斷標準的基礎上制訂入選標準。此項標準應規定適當，如太高，將增加選擇研究對象的困難，太低，又可影響研究工作的真實性。例如在使用吲滿醯胺治療高血壓的研究中，研究人中根據國際標準選擇一批高血患者，從中選出82名原發性高血壓患者作為初步的研究對象。住院後先服安慰劑兩周，發現18例患者因血壓水平低於上述標準而被剔除。這個例子說明應根據入選標準選擇研究對象。
設計時還應規定排除標準，即有些患者雖符合診斷標準，但仍不能選作研究對象。如該患者同時患另一種可影響本試驗效果的疾病時，就不宜選作研究對象。此外，選中的患者也不宜同時患其他病情險惡的疾病，因為這樣的患者可在研究過程中死亡或因病情惡化而被迫退出。再者已知研究對象對藥物有不良反應時也不應將之選入。如不應將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗的對象。
如用呋喃唑酮治療消化性潰瘍作雙盲對照研究時，規定了研究對象入選標準為「因上腹痛或上消化道出血就診，並經胃鏡證實為活動性潰瘍」的患者。排除標準包括胃手術後吻合口潰瘍，伴有嚴重肝病、胃癌和對呋喃唑酮過敏者。又如在應用吲滿醯胺治療高血壓研究中，入選的原發性高血壓患者應無水腫、未患嚴重心絞痛、急性腦血管病等。
（二）選擇研究對象時應注意的其他事項
1．入選的研究對象確能從科研中受益如評價藥物的療效，研究人員應清楚地掌握該藥的作用機理、適應證、禁忌證或敏感菌株等資料。這樣就可選入敏感菌株感染的患者，而使後者受益，從臨床試驗角度來說也可獲得陽性結果。
有關選擇新舊患者問題應具體分析。一般說來在常見病、多發病的研究中要儘可能選擇新發病患者作為研究對象，因為舊患者難以充分反映藥物的療效。若檢驗或估計新藥的特殊療效，可選擇經多種方法久治未愈的患者，這樣可較易判斷療效，因其本身就是一個歷史對象。至於罕見病，因新病例數較少，在臨床試驗中不得不選入一些舊患者。
2．研究對象的代表性從臨床試驗出發，要求選入的研究對象在病型、病情以及年齡、性別等方面具備某病的特徵，即代表性強。這樣，試驗獲得的結論將具有明顯的實用價值。若代表性差，科研結果的適用範圍將受到限制。如1967年國退伍軍人管理局抗高血壓治療試驗中，只包括那些充分合作並能堅持治療到底的未患繼發性高血壓和尿毒症的男性患者。這項工作組織嚴密，結論獲得公認。但它只說明抗高血壓藥在最好條件下治療高血壓是有益的，或許不適用於一般高血壓患者，如女性高血壓患者。
若一項治療措施的機理目前尚難肯定，或其機理不是單一的，可引起多種效應，此時應選擇多質性的研究對象。如根據個人的具體情況進行體育鍛煉的降低冠心病發病率或死亡率的臨床試驗，其機理可能是增強心臟功能，減輕體重，健全了意志或其他未知的作用所致。此時就要從不同性別、年齡、文化程度、職業和病型的患者中選擇研究對象，否則就不能全面反映體育鍛煉的效應。
3．選擇依從性好的患者作研究對象為了獲得準確的結果，研究人員通過觀察和談話以了解患者的情況，從中選擇那些能夠服從試驗安排並堅持合作的患者作研究對象。若不依從患者的數量較大，研究結果就會出現誤差。
4．志願者（volunteer）選作研究對象的問題值得商榷。在我國，有些人出於崇高的目的和獻身精神接受試驗，這是值得稱讚的。但這是少數。由於以下的理由，多種學者對這個問題持慎重態度，即志願者多有難言的苦衷，如經濟困難或自身患病求醫心切等。這些均可對研究結果產生影響，甚至可出現假陽性應答。再者，志願者代表性差。
三、估計參加試驗的人數，即估計樣本量
其目的是協助研究人員正確估計本次試驗所需的樣本量，以便能得出有意義的結論。估計樣本量時，要遵循以下四項原則，以避免樣本量過大或過小。
（一）四項原則
1．試驗中所用的研究因素的有效率。有效率越高，樣本量就可少些，反之就要多些。
2．要求的精確度越高，樣本量就要多，反之就可少些。
3．第一型（α）錯誤出現的機率，即出現假陽性錯誤的機率。如將無效的研究因素錯誤地判斷為有效的危險率，以α表示。α水平由研究人員自行確定，通常取0.05或0.01。取0.01時，所需的觀察人數比0.05時為多，即要求的顯著性水平越高，樣本量就越多。
4．第二型（β）錯誤出現的機率，即出現假陰性錯誤的機率。如將有效的研究因素錯誤地判斷為無效的機率，以β表示。β水平也由研究人員自行確定，一般取β為0.2、0.1或0.05。1-β稱把握度，即有80%、90%或95%的把握度。若將把握度訂得高些，樣本量就應多些。
（二）臨床試驗估計樣本量的例子（錄自耿貫一主編的《流行病學》1984年版）
1．兩樣本率的比較單側檢驗和雙側檢驗不同，可查本章末附表31-1到31-3。
例青黴素治療慢性氣管炎的近期控制率過去經驗為20%。現試用中草藥治療，以青黴素治療為對照，要求該中草藥的近期控制率達40%才值得推廣使用，則每組最少要多少病例才能得出兩者差別有統計學意義（設α=0.05，把握度1-β=80%）。
則P1=20，P2=40，S=40-20=20，題意要求中草藥療效較青黴素高，系單側檢驗。查附表33-1，得63。即每組最少需63例，兩組共需126例。
2．計量資料的配對比較（t檢驗）所需樣本量配對有多種形式，最常用的是將病人按其特點的相似性配成對子或同一病人試驗前後作配對，即自身對照。這種配對比較由於可比性好，偏倚小，所需樣本量較小。
例用某藥治療矽肺病人，其尿矽排出量治療前後對比時，治療後的排出量平均增加1.5mg/ml尿，s=2.5mg/ml尿。假定該藥確能使尿矽排出量增加，問二少須觀察多少例病人才能使服藥前後的尿排矽量的差別有統計學意義？（規定α=0.05,1-β=0.90）
本例為配對比較，差數的均數為1.5，s=2.5,δ=μ/σ=1.5/2.5=0.60。題意假定該藥確能使尿矽排出量增加，故為單側檢驗。查附表31-3，得n=26，即26對。但因此試驗每個病人治療前後即為一對，故也即26人。
四、效應指標
臨床試驗是通過研究因素在研究對象身上產生效應來驗證或說明研究成果的。可以說臨床試驗基本的研究結果只有運用恰當兵指標才能表現出來。因此，試驗設計時研究人員應掌握一些能反映效應的指標，如發病率、死亡率、治癒率、緩解率、複發率、毒副作用、體征的改變和實驗室測定結果等。至於如具體選用哪些指標應考慮下述幾方面。
（一）選擇效應指標應注意的問題
1．指標的關聯性選用的指標須與臨床試驗所要回答的主要問題有密切的關係，即所選用的指標與本次試驗的目的有本質上的聯繫，稱作指標的關聯性。試驗的目的不同，選用的指標亦不同。
例如比較強地松龍衝擊加小劑量口服強地松與大劑量口服強地松兩種療法的療效研究中，療效制定指標為：①微小病變型腎病症候群的症状完全緩解；②反應時期：從開始治療到緩解的第一天所需的天數；③複發；④病人有無初期反應（若無，則中斷治療和考慮其他療法）。
在這項試驗中使用統一的類固醇副作用判定標準作為評價副作用和合併症的指標。
隨著醫學的進展，某些現代效應指標可供選用，但它們未必能夠確切地反映研究因素所引起的效應，解決試驗所要闡明的問題。例如曾有人在篩選治療冠狀動脈血栓形成的藥物時採用抗凝為指標。經實驗後認識到抗血凝與冠狀動脈形成血栓並無本質上的聯繫。
2．指標的客觀性臨床實踐中，觀察指標從性質上說可分為客觀和主觀指標兩類。客觀指標是指那些不易受主觀因素影響的，並能客觀記錄的指標，如心電圖、血管造影、化驗數據和微生物培養等。主觀指標是靠研究對象回答或研究人員自行判斷而不客觀記錄的指標，如研究對象陳述某些症状（如倦怠、疼痛、食慾不佳等）或研究人員通過體檢獲得的結果。這些指標易受主觀因素的影響，其可靠性明顯地不及客觀指標。還應了解到有些指標雖是客觀指標，但主觀因素卻可影響判讀結果。
在臨床試驗設計中，應盡量少用主觀指標，因其易受研究對象和研究人員心理狀態、啟發暗示和感官差異的影響。必須採用時要注意其缺點。
3．指標的靈敏性靈敏的指標是指能如實地反映研究對象體內微量效應變化的指標。臨床上，高度靈敏的指標是很多的。改進檢測方法和研製新的儀器是提高指標靈敏性的主要途徑。
4．指標的特異性特異的指標易於揭示問題的本質，同時又不為其他因素干擾，如痰中結核菌檢出率是反映開放性肺結核療效的特異性指標，也與可回答的主要問題密切相關。關聯性和特異性是性質不同的兩個概念，但特異性與關聯性密切相關，而有關聯性的指標並不一定的特異的。事實上臨床實踐中有不少指標就不是特異的，如胎兒血清甲種球蛋白在診斷原發性肝癌上有較大的價值，但它並不是一個特異指標。至於像血清血蛋白與球蛋白的比值、血沉、白細胞總數和分類等均非特異的，因為多種疾病都可使它們發生改變。但在患某種疾病時與其他指標聯合使用，依然能反映上述疾病的進展過程。如在急性支氣管肺炎時，綜合考慮白細胞總數和分類、X線所見、體溫等指標可反映病情的變化。
這樣，近年來不少臨床學家在評價療效時傾向於使用多項指標加以綜合評價，而不主張使用單項指標。
（二）指標的分類
按效應指標的不同性質可將之分為計數和計量指標兩類。具體的內容見第四篇有關章節。
還有一類效應指標介於前兩者之間，稱作等級資料或半計量資料。這類指標按其屬性系計數，但具有等級和連續性質。如在一項檢驗中為了顯示機體的反應情況有時使用（-）、（±）、（+）、（++）、（+++）等符號即屬於這類指標。
（三）指標的數量
一項臨床試驗中究竟要使用多少個效應指標？沒有具體規定。這要根據研究工作的目的以及目前醫學發展水平而定。由於人是一個複雜的有機體，患病後既有生物學上的改變，又有心理和社會學等方面的變化，效應可從不同方面表現出來。從這個意義來說，效應指標可有多種，但並非說使用的指標越多越好。可是指標的數量也不能太少，因為在設計時若出現差錯或考慮不周將會降低研究工作的質量，甚至可使整個研究工作失敗。
（四）增強主觀指標客觀性的方法
在這方面目前的主要方法是為了消除研究對象心理因素的影響將研究對象隨機分組。為了克服研究人員主觀因素的影響使對照組服安慰劑，觀察時可採用盲法。
使用等級指標時，為了減少觀察人員主觀因素的影響，並使其有章可循，研究人員應對每個等級制訂具體的，明確的判定標準。
（五）制訂效應指標觀察常規
試驗設計階段研究人員制訂效應指標具體的觀察方法，如觀察標準、觀察次數、各次間隔和觀察期限，還應制訂記錄表格和登記方法。
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