藥理學/噻嗪類利尿藥

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噻嗪類(thiazides)利尿藥有共同的基本結構,是由雜環苯並噻二嗪與一個磺醯胺基(-SO2NH2)組成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基團而得。

化學結構上的微小改變就能改善藥物的吸收,增強利尿強度,同時減輕對碳酸酐酶的抑制等,按等效劑量比,本類藥物中各個利尿藥的效價強度可相差達千倍,從弱到強的順序依次為:氯噻嗪(chlorothiazide)<氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)<氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)<苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)<環戊噻嗪(cyclopenthiazide)。但噻嗪類藥物的效能相同,所以有效劑量的大小在各藥的實際應用中並無重要意義。氯酞酮(chlortalidon)無噻嗪環結構,但其藥理作用相似,故在此一併介紹。

表27-2 噻嗪類利尿藥及氯酞酮的化學結構

噻嗪類利尿藥及氯酞酮的化學結構


【藥理作用】

1.利尿作用噻嗪類藥物作用髓袢升枝粗段皮質部(遠曲小管開始部位)抑制NaCl的再吸收,此段排Na+量達原尿Na+的10%~15%,尿中除含較多的Cl-及Na+外,還含K+。長期服用可致低血鉀、低血鎂。本類藥物具有碘醯胺基的結構,對碳酸酐酶有輕度抑制作用,所以也略增加HCO3-排泄

2.抗尿崩症作用噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩症患者的尿量,主要用於腎性尿崩症加壓素無效的垂體性尿崩症。其機制與噻嗪類對磷酸二酯酶的抑制作用有關,因此增加遠曲小管及集合管細胞內cAMP的含量,後者能提高遠曲小管對水的通透性。同時因增加NaCl的排出、造成負鹽平衡,導致血漿滲透壓的降低,減輕口渴感和減少飲水量,也使胞外容量減少和導致尿量減少。

3.降壓作用它們是重要的抗高血壓藥物,詳見抗高血壓藥章。

體內過程】口服吸收良好,除氯噻嗪吸收率只有30%~35%外,其他噻嗪類藥因脂溶性高,吸收率都在80%以上。它們在體內不被代謝,主要通過腎小球濾過及近曲小管分泌而排泄,少量由膽汁排泄。其中氫氯噻嗪的生物利用度約為70%,有較大的Vd,t1/2為8~10小時。本類藥物可通過胎盤進入乳汁。

不良反應

1.電解質紊亂 如低血鉀、低血鎂、低氯鹼血症等。

2.瀦留現象如高尿酸血症高鈣血症,主要是藥物減少細胞外液容量,增加近曲小管對尿酸的再吸收所致,痛風者慎用。

3.代謝性變化與劑量有關,可致高血糖高脂血症。致腎素醛固酮的過度分泌。對血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-cho)量增加,同時伴有高密度脂蛋白(HDL)的減少,有報導同時應用β受體阻斷藥可防止利尿藥引起的LDL-cho的升高。還可降低糖耐量,使血糖升高,可能是抑制了胰島素的分泌或抑制肝PDE,因此使cAMP中介的糖原分解作用加強,糖尿病者慎用。

4.高敏反應 如發熱皮疹過敏反應

5.其他 可增高血尿素氮,加重腎功能不良。無尿及對磺胺過敏者禁用本類藥物。

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