病理學/動脈粥樣硬化病理變化
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動脈壁的年齡變化：據國內研究，早在3個月胎齡時即見到主動脈內彈力膜分層，中膜淺層SMC空過彈力膜窗孔進入內膜，其後SMC增生，產生膠原、彈 性纖維及蛋白多糖。內膜隨著年齡增長而逐漸增厚。此外，在動脈杈或分支開口處常見小塊白色增厚區，稱為內膜墊（intimal cushion）。內膜墊由SMC、膠原纖維及蛋白多糖組成，可能是對血流剪應力的反應。據病理普查結果表明，動脈粥樣硬化病變的發生與年齡的關係十分密 切。動脈杈、分支開口及血管彎曲的凸面為病變的好發部位。
1．脂紋 脂紋（fatty streak）是動脈粥樣硬化的早期病變。據屍檢普查，9歲以下兒童的主動脈脂紋檢出率為11.5％，10～19歲為48.96％。肉眼觀，主動脈的脂紋 常見於其後壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點及寬約1～2mm、長短不一的黃色條紋，不隆起或稍微隆起於內膜表面。
脂紋的形成多先有高脂血 症，高脂血症或其它有害因子可造成內皮損傷，使其表面糖萼變薄，內皮細胞間間隙增寬。LDL與內皮細胞的高親和性受體結合而被攝取，通過胞漿，進入內皮下 間隙，並被內皮細胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a)］。
在動脈分杈、 分支開口處以及變曲動脈的凸面的血流剪應力減低，並可出現渦流，這使單核細胞易離開軸流與內皮接觸。已知內皮細胞能分泌幾種粘附分子，例如細胞間粘附分子 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可與白細胞表面的受體β2整合素（β2integrin，包括LFA-1及MAC-1）結 合，VCAM-1可與白細胞的受體（VLA-4）結合，從而使單核細胞粘附於內皮表面。
單核細胞遷入內皮下間隙受多種因素影響。其中最重要 的是SMC分泌的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），對單核細胞有很強的趨化活性。此外，動脈壁細胞產生的生長因子（如PDGF）及OX-LDL等對單核細胞亦有趨化活性。遷入內皮下間隙 的單核細胞被激活並分化成巨噬細胞。
OX-LDL、OX-Lp(a)可與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取。這些受體對膽固醇無下調作用，因而被巨噬細胞攝取的脂質愈來愈多，直至形成泡沫細胞（foam cell）（圖8-1）。
圖8-1 單核細胞遷入內膜及泡沫細胞形成模式圖
LDL滲入內皮下間隙（SES），被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細胞（MC）遷入內膜，OX-LDL與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取，泡沫細胞形成（EC：內皮細胞，SMC：平滑肌細胞）（仿Schwartz）
大 量泡沫細胞聚集即形成脂紋，內皮隆起及變形。電鏡下，巨噬細胞源性泡沫細胞表面富有突起，形成絲狀偽足；胞漿內含有大量較小的脂質空泡和溶酶體，有時還見 到膽固醇結晶；核卵圓或略呈腎形，異染色質常呈塊狀緊靠核膜，偶見1～2個核仁。內皮細胞、巨噬細胞及SMC均可分泌生長因子〔PDGF、纖維母細胞生長 因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等〕，在其作用下，原已存在於內膜的SMC增生；中膜SMC發生表型轉變（phenotypic modulation），即由收縮型（胞漿內含大量肌絲及緻密體）轉變為合成型（含大量粗面內質網、核蛋白體及粒線體）；同時，SMC穿過內彈力板窗孔遷 移入內皮下間隙並增生。SMC表面有LDL受體，可結合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細胞（肌源性泡沫細胞）。電鏡下，肌源性泡沫細胞多呈長形，或有 突起，多少保持SMC的特點，胞漿內可見肌絲和緻密體，脂質空泡多少不定，一般稍大，有時能見到基底膜（圖8-2）。
圖8-2 脂紋組織結構模式圖
內 皮下間隙（SES）大量巨噬細胞源性泡沫細胞聚集，中膜SMC穿過內彈性膜（IEL）窗孔遷入內膜，增生並攝取脂質，內膜隆起及變形EC：內皮細胞病變的 進展：已知OX-LDL具有細胞毒性，當大量OX-LDL被巨噬細胞攝取，超過了其清除能力時可引起泡沫細胞的壞死，導致細胞外脂質核心形成。加 之，SMC大量增生，穿插於巨噬細胞源性泡沫細胞之間，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變為纖維斑塊（圖8-3）。
2．纖維斑塊 肉眼觀，纖維斑塊（fibrous plaque）為隆起於內膜表面的灰黃色斑塊。隨著斑塊表層的膠原纖維不斷增加及玻璃樣變，脂質被埋於深層，斑塊乃逐漸變為瓷白色。鏡檢下，斑塊表面為一 層纖維帽，乃由多量SMC及大量細胞外基質（包括膠原、彈性纖維、蛋白聚糖及細胞外脂質）組成。纖維帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬細胞及兩種泡沫細 胞，以及細胞外脂質及基質（圖8-4，圖8-5）。
由於OX-LDL的細胞毒性作用，以及很可能內皮細胞及SMC產生的氧自由基的作用，可 引起斑塊內細胞損傷及壞死。比較脆弱的巨噬細胞源性泡沫細胞壞死後，其胞漿內的脂質被釋放出來，成為富含膽固醇酯的脂質池。泡沫細胞壞死崩解，釋放出許多 溶酶體酶，促進其它細胞壞死崩解。隨著這些病理過程的發展，纖維斑塊逐漸演變為粥樣斑塊。
3．粥樣斑塊 粥樣斑塊（atheromatous plaque）亦稱粥瘤（atheroma）。肉眼觀，為明顯隆起於內膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層的纖維帽為瓷白色，深部為多量黃色粥糜樣物質（由脂 質和壞死崩解物質混合而成）（圖8-6）。鏡檢下，纖維帽趨於老化，膠原纖維陷於玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細胞外基質之中。深部為大量無定形壞死物 質，其內富含細胞外脂質，並見膽固醇結晶（石蠟切片上為針狀空隙）、鈣化等（圖8-7）。底部和邊緣可有肉芽組織增生，外周可見少許泡沫細胞和淋巴細胞浸 潤。病變嚴重者中膜SMC呈不同程度萎縮，中膜變薄。外膜可見新生毛細血管、不同程度的結締組織增生及淋巴細胞、漿細胞浸潤。一些學者認為，這種外膜炎症 （慢性主動脈周圍炎）可能是對粥瘤中的類蠟質（ceroid 一種含高度不飽和脂肪酸的黃色臘樣物質）成分的一種自身免疫反應。
圖8-3 脂紋的進展
泡沫細胞壞死及細胞外脂質核心形成，SMC繼續增生，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變為纖維斑塊
圖8-4 發展中的纖維粥樣斑塊
斑塊表層為脂紋，含有泡沫細胞和增生的平滑肌細胞；深層有大量膽固醇（針狀結晶）析出和泡沫細胞散在。男性，25歲，主動脈。
圖8-5 發展中的纖維粥樣斑塊
圖8-4的斑塊深層。高倍鏡下可見大量膽固醇結晶、泡沫細胞和增生的平滑肌細胞
圖8-6 主動脈粥樣硬化
主動脈內膜面見粥樣斑塊形成
4．複合病變
（1）斑塊內出血：在粥樣斑塊的邊緣常見到許多薄壁的新生血管。在血流剪應力作用下，這些薄壁血管常易破裂出血，可形成血腫，使斑塊更加隆起，其後血腫被機化。
（2） 斑塊破裂：為最危險的併發症，斑塊破裂常形成潰瘍（粥瘤性潰瘍）及並發血栓形成；壞死性粥樣物質可排入血流而造成膽固醇栓塞。斑塊破裂常見於腹主動脈下 端、髂動脈和股動脈。富含軟的細胞外脂質的斑塊，特別是脂質池偏位時，容易破裂。斑塊外周部分纖維帽最薄，含膠原、氨基葡聚糖及SMC較少，細胞外脂質較 多，抗張強度較差，該處巨噬細胞源性泡沫細胞浸潤也最多。因此，破裂往往發生在纖維帽的外周。
（3）血栓形成：表淺的或由於斑塊破裂造成較 深的內膜損傷，均可使膠原暴露，通過von Willebrand因子的介導，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官動脈阻塞而導致梗死（如腦梗死、心肌梗死）。冠狀動脈血栓的機化及再通可在一定 程度上恢復該支動脈的血流，有助於保持梗死灶周圍心肌的存活。
（4）鈣化：多見於老年患者，鈣鹽可沉積於坏死灶及纖維帽內，動脈壁因而變硬、變脆。鈣化灶可進而發生骨化。
圖8-7 主動脈粥樣硬化
內膜中形成粥瘤，其中為一些壞死物質及膽固醇結晶，表面內膜呈纖維性增厚
（5） 動脈瘤形成：嚴重的粥樣斑塊底部的中膜SMC可發生不同程度的萎縮，以致逐漸不能承受血管內壓力（張力）的作用而擴張，形成動脈瘤（aneurysm）。 另外，血流可從粥瘤性潰瘍處侵入主動脈中膜，或中膜內血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夾層動脈瘤（aneurysma dissecans）。
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