臨床生物化學/抗癲癇藥
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抗癲癇藥是一類可通過不同作用機制，控制癲癇發作的藥物。現在臨床應用的主要有苯妥英、苯巴比妥、醯胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸鈉等，大多需進行TDM。下面以本類藥中最常使用，也是最迫切需要進行TDM的苯妥英為例，介紹有關TDM的知識。
苯妥英可通過對大腦神經元胞膜的穩定作用，及增強中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴散，用作治療癲癇大發作的首選藥物。對局限性或精神運動性癲癇亦有效，還用於治療室性心律失常，特別是強心甙中毒所致，也用於多種外周神經痛的治療。治療癲癇時，需長達數年用藥，臨床只能根據癲癇是否發作判斷療效。現已確定，苯妥英鈉的治療作用及不良反應中常見的小腦-迷路症状、精神異常、多種抽搐等毒性反應，以及牙齦增生等，都與血藥濃度相關。
苯妥英治療血清濃度參考範圍為10-20μg/ml，最小中毒濃度約25μg/ml。
（二）藥動學
苯妥英以其鈉鹽供臨床使用。口服後，苯妥英以被動擴散方式經小腸吸收，吸收緩慢，平均約8h（6-12h）達峰濃度。其生物利用度受製劑質量影響大，但一般均可達90％左右。血液中的苯妥英約90％與白蛋白結合。苯妥英可迅速分布至全身，屬一室分布模型，其表觀分布容積為0.5-0.7L/kg體重。
苯妥英在體內的消除僅2％以原型從腎排泄，絕大部分經肝細胞生物轉化為無活性的代謝物後再排出。苯妥英為肝藥酶誘導劑，長期使用可因此加速自身的代謝轉化。在治療濃度範圍內，苯妥英存在消除動力學方式的轉換，當血藥濃度在10μg/ml以下時，一般按一級動力學方式消除；但超過此濃度時，大多數個體轉換為零級消除動力學，故其消除半壽期不恆定，隨血藥濃度而變。成人大多波動在15-30h，兒童為12-22h。文獻報告我國癲癇患者Vm均值約為400mg/d，Km均值約5.6mg/L左右。
（三）其他影響血藥濃度因素
苯妥英與血漿白蛋白結合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等時，血漿白蛋白減少，同時服用可與苯妥英競爭白蛋白結合位點的藥物丙戊酸鈉、保泰松、水楊酸類、磺胺類等以及較高濃度的尿素、膽紅素等內源性物質，均可使苯妥蛋白結合率下降，游離藥物濃度升高而總濃度無變化。若對測定苯妥英總濃度的結果進行分析解釋時，必須考慮上述影響。此外，服用苯妥英期間若同時使用了苯巴比妥、醯胺咪嗪、利福平等肝藥酶誘導劑，異煙肼、氯黴素等肝藥酶抑制劑，可使苯妥血藥濃度降低或升高。肝功能損害者，因對苯妥英生物轉化受損，亦可致血藥濃度升高,半壽期延長。
（四）檢測技術
苯妥英TDM通常以血清為標本。由於唾液中苯妥英濃度依據唾液與血漿pH差值對苯妥英解離的影響進行校正後，與血清游離血藥濃度接近，也可考慮採用。由於苯妥英在治療血藥濃度範圍內存在消除動力學方式轉換，除用藥速度（劑量/日）恰等於按第二節中(28)式計算的結果外，無穩態可言。但一般取血仍參照一級消除動力學原則，用藥或改變劑量後10天以上服藥前取樣。
⒈分光光度法有多種方法報告，其中較成熟的是衍生化後紫外檢測法。其原理是將標本調節至pH6.8後，以二氯甲烷提取及沉澱蛋白，再轉溶於NaOH溶液，加KmnO4再加熱，使苯妥英氧化為吸光值大的二苯酮衍生物，再以環已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法靈敏度、線性範圍、重複性均可滿足TDM要求，但雖然反覆多次提取，仍無法完全排除代謝物干擾。
⒉HPLC法用HPLC檢測苯妥英，除具有靈敏度、特異性、重複性均佳的優點外，由於抗癲癇藥常合併用藥，本法則可對多種抗癲癇藥同時檢測，是其特有的長處。文獻報告方法很多，國內也有實驗室建立了可同時檢測苯妥英、苯巴比妥、醯胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5種抗癲癇藥的HPLC-UV內標法。該法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸為內標物，ODS柱為固定相，流動相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）組成，254nm紫外光檢測。當流速在2ml/min時，可在8min內完成對上述5種抗癲癇藥及內標物的色譜分離、檢測。5種藥物的線性範圍均可覆蓋治療及中毒血清濃度水平，靈敏度都在2μg/ml以下，變異係數在5％左右，可滿足TDM的要求。
⒊免疫化學法供檢測苯妥英及其他常用抗癲癇藥的放射免疫、酶免疫、熒光免疫檢測試劑盒均有市售，以後兩種特別是酶免疫為多。無論何種免疫法均與HPLC法有極好的相關性，結果可比性也高。此外，前面已介紹，應用酶輔基標記免疫分析技術，已製成供苯妥英檢測用試條。試條雖然使用方便，但定量較粗糙，必要時仍應考慮較精確的方法。
由於苯妥英在治療濃度範圍內存在消除動力學方式轉換，在制定或調整用藥方案時，應按非線性動力學的有關參數（Vm、Km）及公式處理（參見本章第二節）。此外，對苯妥英等非線性動力學消除的藥物，還可用以下兩種方法處理。
⑴給病人分別試用兩種不同給藥速度R1和R2（劑量/日）：各自在連續用藥2周以後的某次用藥前，或用藥後相同間隔時間取血，測得的血藥濃度C1和C2可視做各自給藥速度所達到的穩態濃度，用下列公式求得較準確的Vm、Km，再用第二節中的式(28)計算出欲達所需穩態濃度應該使用的給藥速度。
⑵先試用一給藥速度R1，2周後某次用藥前取血，測得濃度C1，利用群體Km均值及上面介紹的公式求得Vm，再按式(28)計算出欲達所需穩態濃度的較合理用藥速度R2。達穩態後再進行監測，如果仍不滿意，則根據已獲得的R1、R2及相應的C1、C2，按前面⑴中介紹的方法處理。
需要強調的是，無論用何種可靠的方法測定苯妥英濃度，也不論用什麼方法調整劑量已達到理想的穩態濃度，由於影響苯妥英血藥濃度因素多，又需長達數年連續用藥，因此應該堅持定期監測血藥濃度，及時發現變化，作出調整。
參看
 強心甙類 | 治療情感性精神障礙藥  |
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