臨床生物化學/強心甙類

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臨床生物化學

治療藥物監測
- 需測定藥物濃度進行監測的主要藥物
  - 強心甙類
  - 抗癲癇藥
  - 治療情感性精神障礙藥
  - 茶鹼
  - 抗心律失常藥
  - 氨基甙類抗生素
  - 環孢素A

強心甙是一類由植物中提取的甙類強心物質。目前供臨床使用的主要有毒毛花苷K、去乙醯毛花苷（西地蘭）、地高辛和洋地黃毒苷。其中毒毛花苷K和西地蘭起效快、消除也較快，藥效維持時間短，僅有注射劑型供急症短期用藥，一般不需進行TDM。洋地黃毒苷起效慢，消除也慢，臨床少用。而地高辛起效及消除均居中，在需長期使用強心甙時，多選用地高辛。故下面只介紹地高辛的有關內容。

（一）藥效學及血藥濃度參考範圍

治療劑量的強心甙可選擇性輕度抑制心肌細胞膜上Na⁺，K⁺-ATP酶，使心肌內的Na⁺更多地依靠Na²⁺/_←^→Ca²⁺交換排出，細胞內Ca²⁺濃度升高，Ca²⁺觸發的心肌細胞興奮-收縮耦聯增強，產生心肌收縮性增強、心輸出量增加、竇性節律降低、房室傳導減慢等藥理作用。臨床上可用於慢性充血性心力衰竭、心房纖顫及心房撲動等的治療。其主要毒性反應為多種心律失常，並可因此致死，還有中樞神經系統及消化道症状等，均與血藥濃度密切相關。

地高辛的治療血清濃度參考範圍為0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全範圍極狹窄，當血清濃度超過2.0ng/ml後，80％以上病人都出現心律紊亂等毒性反應。但治療心房纖顫和心房撲動時，多數病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清濃度，因此時即是利用地高辛輕度中毒時產生的房-室傳導阻滯等作用，減慢心室率，發揮治療作用。

（二）藥動學

不同強心甙類藥物體內過程互異，用藥途徑也不同，這是造成起效有快有慢、維持時間長短不一的原因。地高辛以片劑和酊劑供口服，多用前者。口服後地高辛在胃腸道以被動擴散方式吸收。片劑的生物利用度約60％-80％，酊劑較高，可達80％-100％。影響片劑生物利用度的主要原因是製劑的崩解、溶出藥物速度。因此，在長期使用地高辛時，最好能堅持用同一廠家同批號產品。血液中的地高辛約20％-25％與血漿蛋白結合，其分布屬二室模型，8-12h轉入消除相。只有在消除相，心肌與血藥濃度的比值才較恆定。因此TDM取樣時間應選在消除相內（至少服藥後12h）。地高辛的表觀分布容積約5-10L/kg體重。

地高辛在體內消除主要是以原型藥經腎小球濾過，或腎小管分泌排泄，僅約10％左右在肝通過水解、還原及結合反應代謝，另有7％左右處於腸肝循環。但在腎功能減退時，經代謝轉化及處於腸-肝循環的比率可明顯升高。治療劑量下，地高辛在體內的消除屬一級動力學。消除半壽期成人約36h（30-51h），兒童約30h（11-50h）。

（三）其他影響血藥濃度的因素

除肝、腎、心臟及消化系統功能可影響地高辛體內過程外，同時使用奎尼丁、螺內酯（安體舒通）、呋塞米（速尿）、多種鈣通道阻滯劑及口服廣譜抗生素，都可使地高辛血藥濃度增加，特別是奎尼丁，可通過抑制地高辛的腎小管分泌排泄，使其清除率下降。有報導治療量奎尼丁可使地高辛血藥濃度升高達2.5倍，這是極其危險的。此外，甲狀腺功能減退症患者血清地高辛濃度升高，心肌敏感性上升，也易出現中毒；低鉀、鎂、高鈣血症均可使心肌對強心甙敏感性提高，有效血藥濃度範圍內即可出現心臟毒性。

（四）檢測技術

地高辛的TDM一般均用血清作標本。雖然已證實唾液和血清地高辛濃度間有高度相關性，但如本章第一節所述，影響唾液藥物濃度因素太多，而地高辛治療濃度水平低，安全範圍又太狹窄，故目前仍主張使用血清。取血時間如前所述，一般應在達穩態後（10天以上），並在服藥後16h左右採集。但如果病人達穩態前即出現中毒表現，則應立即取血測定。

由於地高辛的血清濃度過低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫化學法的靈敏度能滿足其要求。當前商品化試劑盒有放射免疫和酶免疫兩種，國內僅有前者生產。

放射免疫法測定地高辛所用的標記物有³H和¹²⁵I兩種。前者半壽期長，試劑保存期長，但測定需昂貴的液閃計數儀，且易受樣本中內源性物質化學發光或色淬滅干擾。¹²⁵I標記試劑盒雖半壽期短，但測定只需用γ計數儀，並且不受上述內源性物質產生的干擾影響。放射免疫法均是多相體系，都存在分離結合和未結合標記藥物的步驟。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未與抗體結合的標記地高辛，則離心後上清液中的放射性代表與抗體結合的標記藥物。而以雙抗體法沉澱分離時，離心後上清液中的放射性代表未與抗體結合的標記地高辛。

酶免疫試劑盒系以葡萄糖-6-磷酸脫氫酶為標記物的均相體系，無放射污染，並可省去分離步驟，操作簡便，還可利用自動生化分析儀實現自動檢測。

放射免疫法的靈敏度可達0.3ng/ml，酶免疫法為0.5ng/ml。兩種方法間存在極好的相關性（r＞0.9）。變異係數各實驗室報告不一，在治療濃度範圍內大多可控制在10％以下。但無論用何種免疫法面臨的主要問題都是特異性易受干擾。現已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代謝物以及無活性的代謝物二氫地高辛、洋地黃毒苷、去乙醯毛花苷（西地蘭）等其他強心甙藥，螺內酯的某些極性代謝物，內源性皮質激素等，與地高辛抗體有程度不一的交叉免疫性，特別在特異性差的抗體更明顯。