營養學/地甲腫與地克病的病因與發病機理
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19.3.1 地甲腫與地克病的病因
碘是合成甲狀腺激素的主要原料。成人每人每日最適當的供應量為150～200μg，妊娠期與哺乳期可能還需大大增加。由於環境缺碘，使機體每日入的碘量不能滿足合成甲狀腺激素的需要，則甲狀腺產生的甲狀腺激素就會不足。由於甲狀腺激素不足，反饋性地使垂體分泌TSH增加。TSH長期過多地分泌可使甲狀腺組織增生腫大，造成地甲腫。但是地甲腫的病因，也不一定完全是由於碘缺乏；當長期攝入致甲狀腺物質，也可以造成地甲腫，甚至於攝入的碘量過多也可以造成地甲腫。
表19-1 我國一些病區的地甲腫及地克病的患病率（%）
| 病區名稱 | 地甲腫 | 地克病 | 調查年代 |
| 黑龍江樺川縣集賢大隊 | 35.1 | 11.0 | 1979 |
| 吉林科古前旗扶余縣 | - | 1.9 | 1976 |
| 天津薊縣 | 11.5 | 0.12 | 1974 |
| 河北省承德市效區 | 25.2 | 1.7 | 1962 |
| 內蒙涼城廠漢營 | - | 0.37 | 1979 |
| 山西泌沅白狐窖 | 11.3 | 10.6 | 1978 |
| 內蒙赤峰徐家窩鋪 | - | 13.6 | 1974 |
| 陝西眉縣齊鎮公社 | 12.02 | 0.71 | 1975 |
| 寧夏涇沅 | - | 0.9 | 1964 |
| 甘肅禮縣 | 23.87 | 2.11 | 1979 |
| 青海大通朔北公社 | 30.6 | 1.28 | 1979 |
| 新疆城 | - | 3.54 | 1977 |
| 西藏左貢縣 | 13.9 | 4.5 | 1978 |
| 四川鹽沅 | 6.7 | 1.76 | 1976 |
| 廣西東蘭縣 | 31 | 5.78 | |
| 安徽霍山 | 22.7 | 2.7 | 1980 |
| 浙江臨安 | 47.1 | 1.2 | 1983 |
地克病是由於親代妊娠期間與子代出生後嚴重缺碘致使胎兒與兒童生長發育落後造成的。一般來說，當每人每日均攝入碘量低於25μg，即將出現地克病患者。地克病僅能由於碘缺乏造成。致甲腫物質在缺碘地區可促進地克病的產生，尤其是促成粘腫型地克病的產生。但這必須是在缺碘的基礎上，因此致甲腫物質僅是造成地克病的附加因素。攝入碘量過多可以造成胎兒甲狀腺腫大以至於嬰兒窒息死亡，但尚無造成地克病的報導。目前，碘缺乏的學說已為全世界所公認。國內有關地方甲狀腺腫的流行病學資料，也支持碘缺乏學說，有人考慮遺傳因素在地克病發生中的作用。根據家族史調查研究，地克病不屬於單基因遺傳性疾病。如果有遺傳因素存在的話，也僅是多基因遺傳，也即是患者遺傳有對缺碘的易感性。
地甲腫與地克病與環境缺碘的關係，國內外的資料不勝枚舉，下面簡單舉兩個我們觀察過的實例。
承德市郊區為地甲腫與地克病嚴重病區，其地甲腫、地克病患病率與飲水碘含量有密切關係（表19-2）。
貴州省過去食用含碘量高的四川井鹽，於1959年改食含碘量低的海鹽後，地甲腫與地克病患病率明顯增加。
表19-2 碘缺乏病與飲水含碘量的關係
| 調查地點 | 甲狀腺腫發病率（%） | 克汀病發病率（%） | 飲水含碘量μg.L-1 |
| 喇嘛寺 | 42.95 | 1.75 | 1.8 |
| 二道河子 | 47.71 | 1.97 | 2.7 |
| 獅子園及羅漢堂 | 45.61 | 1.71 | 1.6 |
| 武岳溝 | 0.00 | 0.00 | 7.9 |
19.3.2 地甲腫的發病機理
地甲腫是在碘攝入不足的情況下，甲狀腺組織所發生的由代償性反應到病理性損傷的一個過程。當機體碘攝入不足時，血漿中碘化物的濃度下降，甲狀腺濾泡上皮不能濃集足夠的碘來合成甲狀腺激素。血漿中甲狀腺激素的水平因而降低。通過反饋機制，垂體TSH的分泌增加，刺激甲狀腺濾泡上皮增生。這時甲狀腺組織中可見許多增生的小濾泡，濾泡上皮增多，濾泡腔小，膠質貯存減少，甲狀腺的體積增大，機能增強，這在本質上是一種代償性反應。
在生理情況下，隨著機體對甲狀腺激素需要的正常變動，甲狀腺組織也有一種自然的周期性變化，即當機體對甲狀腺激素的需要增加時，甲狀腺濾泡呈現增生性變化，濾泡密集，濾泡腔小，膠質減少，上皮細胞增多，呈高柱狀。當機體對激素的需要趨於緩和時，甲狀腺濾泡則呈「復原」狀態，濾泡脹大，濾泡腔充滿膠質，上皮細胞呈立方狀。這種增生-復原的變化隨著生理功能的變動反覆交替進行。在青春期、妊娠期和哺乳期，機體對甲狀腺激素的需要增加，垂體TSH的反饋性分泌也相應增加，甲狀腺組織的增生也更加顯著，腺體可呈輕度腫大。這些也是生理範圍內的變動。
當環境中缺碘、機體攝入碘不足時，上述的增生-復原變化的幅度加大，時間持續延長，這樣反覆進行下去，甲狀腺即可呈現瀰漫性腫大。這樣的瀰漫性腫大是具有代償作用的，通過代償，可使甲狀腺在血漿中碘離子濃度較低情況下不致因為原料不足而出現甲狀腺功能低下。由於碘供應不足。甲狀腺還可以稍減T4的分泌水平而稍增T3的分泌水平，後者用碘雖少但生理作用強，因此地甲腫患者的甲狀腺功能得以維持正常。不出現功能低下的症状。
在嚴重而長期缺碘的情況下，甲狀腺組織的增生-復原也更為顯著，表現為過度增生-過度復原，過度增生的變化就比較明顯，有些區域過度復原的變化比較明顯。這樣反覆進行下去則有一些過度增生或過度復原的區域逐漸擴大，並且可以彼此互相融合，因而在瀰漫腫大的腺體中就可形成單個或數個早期結節。有的結節是由於增生的上皮巢或密集的小濾泡逐漸發展而成，被稱為早期增生性結節；有的結節則是由過度復原的膠質貯留性濾泡逐漸擴展或彼此融合而成，稱為早期貯留性結節。隨著結節的增大，壓迫周圍甲狀腺組織，或貯留結節中的膠質滲出，引起纖維組織增生和包圍，而形成較大的結節。此時即由瀰漫性甲狀腺腫轉變為結節性甲狀腺腫。
隨著結節的增大，結節間纖維組織增生，血液供應逐漸發生障礙，有的結節出現變性、出血、壞死等繼發性變化。變性組織液化和出血可形成囊性變或囊腫。纖維組織增生可形成瘢痕；鈣質沉著可形成鈣化、甚至骨化。而在纖維組織中或囊腫壁又可出現新的增生性細胞巢和濾泡，形成新的結節。最後，整個腺體可被大小不等、新舊不同，形狀不一的結節所替代。然而，即使是甲狀腺的大部分為結節所替代，患者也很少出現甲狀腺功能低下的症状，這主要靠結節外的甲狀腺組織發揮上述代償作用，而一部分結節也參與產生、分泌甲狀腺激素的作用（功能性結節）之故。
總之，地甲腫本質上是機體對環境中缺碘的一種代償措施。甲狀腺組織在功能、代謝和形態上都發生比較深刻的變化。這些變在早期，即瀰漫性甲狀腺階段，是具有代償意義的，其病變是可逆的，經過適當的供碘措施，完全可以恢復正常。但繼續發展下去，反覆的過度增生和過度復原形成了結節，轉變為結節性甲狀腺腫，其病變就發展為不可逆性。
19.3.3 地克病的發病機理
（1）胚胎時期甲狀腺素缺乏造成的障礙 妊娠期間，由於環境缺碘，孕婦血漿中無機碘離子濃度降低。儘管孕婦甲狀腺處於代償性吸碘率增高狀態，但其甲狀腺中產生的T4與T3相對仍較少。血液中的T4 與T3絕大部分是與甲狀腺素結合球蛋白等蛋白質結合存在，僅有極少量為游離T4與T3，而結合的T4 與T3是不能通過胎盤屏障的。孕婦由於雌激素增加，血液中甲狀腺結合球蛋白增加，因而游離T4與T3更加減少，以致通過胎盤的T4 與T3遠遠不能滿足胎兒的需要。胎兒所需要的甲狀腺素必須由胎兒自己的甲狀腺來生成。胎兒合成甲狀腺素所需的碘仍須來自母體，而母體由於缺碘，甲狀腺吸碘率已明顯增加，在和母體攝取碘的競爭中，胎兒明顯處於劣勢，由於碘不足，胎兒的甲狀腺素不足，胎兒的生長發育出現一系列障礙。
中樞神經系統，尤其是腦主要在胚胎時期分化發育，當甲狀腺激素不足時，腦的分化發育首先出現障礙。人腦在胚胎10～18周是一個發育旺盛的時期，此時主要是神經母細胞進行增殖、分化與遷移。另一個是在出生前後，這個時期是神經細胞元的樹突分支、突觸形成，髓鞘形成與神經膠質細胞的發育。在這兩個時期缺少甲狀腺素，腦發育即會出現嚴重障礙，因此有人稱這兩個時期是腦組織的發育臨界期或易傷期。腦發育障礙時，大腦重量減輕，皮層變薄，神經細胞體積縮小，排列紊亂或移位；小腦外顆粒層延遲消失，蒲氏細胞變小，樹狀突分支少而短，髓鞘稀疏，突觸發育不良。據推測在兩個分化發育的時期中，尤其是早期的分化發育障礙更是不可逆的。由於皮層運動區的發育障礙，患者出現緊張性癱瘓，由於顳葉的發育障礙，患者出現聽力障礙，由於額葉、頂葉等發育障礙，患者的智力低下。胎兒的甲狀腺在12周時開始有集碘能力，而內耳柯替氏器的發育始於胚胎第10周，比胎兒自己可能有甲狀腺功能還早。由於母體的甲狀腺激素大部分與蛋白質結合，進入胎盤的可能性很小，因此有人認為胎兒第12周以前，腦發育所需的甲狀腺素可能是無須在甲狀腺中合成的更簡單的碘化有機物甚至原子碘，這種假說尚需進一步的實驗證實。
（2）兒童青少年時期甲狀腺缺乏所造成的障礙 出生以後，尤其在斷乳以後，可以從環境中直接取得碘，因此兒童期甲狀腺素缺乏情況較好轉，地克病患者體格發育障礙可以很輕。但是如果環境缺碘繼續嚴重，仍然不足以供應兒童自己合成甲狀腺激素的最低需要，即會由於兒童生後甲狀腺素不足而出現生長發育落後。這種落後不僅使體格矮小，骨骼與面容的發育落後，青春期後還有性發育落後。這種情況如伴發有兒童的甲狀腺萎縮或食物中有致甲狀腺物質存在，能進一步抑制兒童的甲狀腺功能，則分泌的甲狀腺素數量可進一步減少，以致於出現嚴重的生長發育障礙，如特異的近似於胎兒的面容，骨骼發育落後，骨骺線閉合延遲，骨骺化骨核延緩出現，骨齡落後。軟骨發育不好，耳殼、鼻尖軟骨柔軟。骨骼肌鬆軟無力，不能勝任一般體力勞動，有腹股溝疝、臍疝、甚至腹壁疝。皮膚粗糙，毛髮稀少，指甲薄脆，甚至有貧血。至青春期的第二性徵發育落後。以上這種情況都可能是由於甲狀腺激素缺乏使這種組織的蛋白質合成均受到障礙。各種組織細胞中蛋白質的結構的遺傳基因轉化為mRNA的鏈，初步複製出來的mRNA還需在細胞核中修整，然後輸送到核糖核蛋白體去，在核糖核蛋白體上mRNA的密碼被翻譯出來，併合成蛋白質。在細胞核中DNA轉錄為mRNA及其修整過程都需甲狀腺激素等來調節，當甲狀腺激素不足時，此轉錄與修整過程不正常，因而合成的蛋白質也可能不正常。尤其是在發育過程，遺傳密碼需要重新選擇與重新修整，這些轉錄與修整不正常，機體的發育落後。青春期後患者的性器官與第二性徵不發育，即其實例。
（3）現症甲狀腺素缺乏造成的障礙 在成長以後，如缺碘十分嚴重以致甲狀腺嚴重缺乏，還可出現現症甲狀腺功能低下情況。患者有粘液性水腫、體溫稍低，畏寒、精神萎靡、嗜睡、少動、便秘、心跳緩慢、血壓低、血漿T4低、T3亦可能低，但TSH增高，蝶鞍常擴大。這種現症甲狀腺功能低下情況，除嚴重缺碘外，多由於附加有甲狀腺萎縮或致甲腫因子的抑制而造成的。
由於缺碘與缺少甲狀腺素的時期不同，不同類型的地克病，其損傷的特點也不同。神經型的地克病主要是由於胚胎時期甲狀腺激素缺乏而出生後較輕。因此以腦損傷為主，仍有不同程度的生長發育落後，但很少有現症甲低，有不同程度的生長發育落後，但神經症狀很輕，其性質也不太一致。混合型介於兩者之間，大腦損傷、生長發育落後，現症甲低三者均有。
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