生理學/甲狀腺激素的合成與代謝

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甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3』,5』-tetraiodotyyronine,T₄）和三碘甲腺原氨酸(3,5,3』-triiodothyronine,T₃)兩種，它們都是酷氨酸碘化物。另外，甲狀腺也可合成極少量的逆-T₃(3,3』,5』-T₃或reverseT₃,rT₃)，它不具有甲狀腺激素有生物活性（圖11-8）。

甲狀腺激素有化學結構

圖11-8甲狀腺激素有化學結構

甲狀腺激素合成的原料有碘和甲狀腺球蛋白，在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上發生碘化，併合成甲狀腺激素。人每天從食物中大約攝碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲狀腺與碘代謝的關係極為密切。

在胚胎期11-12周，胎兒甲狀腺開始有合成甲狀腺激素的能力，到13-14周在胎兒垂體促甲狀腺激素的刺激下，甲狀腺加強激素的分泌，這對胎兒腦的發育起著關鍵作用，因為母體的甲狀腺激素進入胎兒體內的量很少。

甲狀腺激素的合成過程包括三步：

由腸吸收的碘，以I^-形式存在於血液中，濃度為250μg/L，而μg/L內I^-濃度比血液高20-25倍，加上甲狀腺上皮細胞膜靜息電位為-50mV，因此，I^-從血液轉運進入甲狀腺上皮細胞內，必須逆著電化學梯度面進行主動轉運，並消耗能量。在甲狀腺腺泡上皮細胞在底面的膜上，可能存在I^-轉運蛋白，它依賴Na⁺-K⁺-ATP酶活動提供能量來完全I^-的主動轉運，因為用哇巴因抑制ATP酶，則聚碘作用立即發生障礙。有一些離子，如過氯酸鹽的COO₄^-、硫氰桎鹵的SCN^-GnI^-競爭轉運機制，因此能抑制甲狀腺的聚碘作用。摘除垂體可降低聚碘能力，而給予TSH則促進聚碘。用同位素（Na¹³¹I）示蹤法觀察甲狀腺對放射性碘的攝取，在正常情況下有20%-30%的碘被甲狀腺攝取，臨床常用攝取放射性碘的能力來檢查與判斷甲狀腺的功能狀態。

（二）I-的活化

攝入腺泡上皮細胞的I^-，在過氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮細胞項端質膜微絨毛與腺泡腔交界處（圖11-9）。活化過程的本質，尚未確定，可能是由I^-變成I₂或I⁰。或是與過氧化酶形成某種複合物。

甲狀腺激素合成及代謝示意圖

圖11-9 甲狀腺激素合成及代謝示意圖

TPO：過氧化酶 TG：甲狀球蛋白

I^-的活化是碘得以取代酪氨酸殘基上氫原子的先決條件。如先天缺乏過剩，I^-不以活化，將使甲狀腺激素有合成發生障礙。

（三）酷氨酸碘化與甲狀腺激素的合成

在腺泡上皮細胞粗面內質網的核糖體上，可形成一種由四個肽鏈組成的大分子糖蛋白，即甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG），其分子量為670000，有3%的酪氨酸殘基。碘化過程就是發生在甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基上，10%的酪氨酸殘基可被碘化。放射自顯影實驗證明，注入放射性碘幾分鐘後，即可在甲狀腺腺泡上皮細胞微絨毛與腺泡腔壁的上皮細胞殘部，即能碘化甲狀腺球蛋白，說明碘化過程發生在甲狀腺腺泡上皮細胞微絨毛與腺泡交界處。

甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基上的氫原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸殘基（MIT）和二碘酪氨殘基（DIT），然後兩個分子的DIT耦聯生成四碘甲腺原氨酸（T₄）；一個分子的MIT與一個分子的DIT發生耦聯，形成三碘甲腺原氨酸（T₃），還能合成極少量的rT₃（圖11-9）

上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦聯作用，都是在甲狀腺球蛋白的分子上進行的，所在甲狀腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一個甲狀腺球蛋白分子上，T₄與T₃之比為20：1，這種比值常受碘含量的影響，當甲狀腺內碘化活動增強時，DIT增多，T₄含量也相應增加，在缺碘時，MIT增多，則T₃含量明顯增加。

甲狀腺過氧化酶是由腺上皮細胞的核糖體生成的，它是一種含鐵卟啉的蛋白質，分子量為60000-100000，在腺上皮頂緣的微絨毛處分布最多。實驗證明，甲狀腺過氧化酶的活性受TSH的調控，大鼠摘除垂體48h後，甲狀腺過氧化酶活性消失，注入TSH後此酶活性再現。甲狀腺過氧化酶的作用是促進碘活化、酪氨酸殘基碘化及碘化酪氨酸的耦聯等，所以，甲狀腺過氧化酶晨甲狀腺激素的合成過程中起關鍵作用，抑制此酶活性的藥物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲狀腺激素的合成，可用於治療甲狀腺功能亢進。

（四）甲狀腺激素有貯存、釋放、運輸與代謝

1．貯存在甲狀腺球蛋白上形成的甲狀腺激素，在腺泡腔內以膠質的形式貯存。甲狀腺激素有貯存有兩個特點：一是貯存於細胞外（腺泡腔內）；二是貯存的量很大，可供機體利用50-120天之久，在激素貯存的量上居首位，所以應用抗甲狀腺藥物時，用藥時間需要較長才能奏效。

2．釋放當甲狀腺受到TSH刺激後，腺泡細胞頂端即活躍起來，伸出偽足，將含有T₄、T₃及其他多種碘化酪酸殘基的甲狀腺球蛋白膠質小滴，通過吞飲作用，吞入腺細胞內（圖11-9）。吞入的甲狀腺球蛋白隨即與溶酶體融合而形成吞噬體，並在溶酶體蛋白水解酶的作用下，將T₄、T₃以及MIT和DIT水解下來。甲狀腺球蛋白分子較大，一般不易進入血液循環，而MIT和DIT的分子雖然較小，但很快受脫碘酶的作用而脫碘，脫下來的碘大部分貯存在甲狀腺內，供重新利用合成激素，另一小部分從腺泡上皮細胞釋出，進入血液。T₄和T₃對腺泡上皮細胞內的脫碘不敏感，可迅速進入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可從甲狀腺釋放，進入血中。已經脫掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲狀腺球蛋白，則被溶酶體中的蛋白水解酶所水解。

由於甲狀腺球蛋白分子上的T₄數量遠遠超過T₃，因此甲狀腺分泌的激素主要是T₄，約佔總量的90%以上，T₃的分泌量較少，但T₃的生物活性比T₄約大5倍

3．運輸 T₄與T₃釋放入血之後，以兩種形式在血液中運輸，一種是與血漿蛋白結合，另一種則呈游離狀態，兩者之間可互相轉化，維持動態平衡。游離的甲狀腺激素在血液中含量甚少，然而正是這些游離的激素才能進入細胞發揮作用，結合型的甲狀腺激素是沒有生物活性的。能與甲狀腺激素結合的血漿蛋白有三種：甲狀腺素結合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG）、甲狀腺素結合前白蛋白(thyroxine-bindingprealbumin,TBPA)與白蛋白。它們可與T₄和T₃發生不同程度的結合。血液中T₄有99.8%是與蛋白質結合，其餘10%與白蛋白結合。血中T₄與TBG的結合受TBG含量與T₄含量變化的影響，TBG在血漿聽濃度為10mg/L，可以結合T₄100-260μg。T₃與各種蛋白的親和力小得多，主要與TBG結合，但也只有T₄結合量的3%。所以，T₃主要以游離形式存在。正常成年人血清T₄濃度為51-142nmol/L，T₃濃度為1.2-3.4nmol/L。

4．代謝血漿T₄半衰期為7天，半衰期為1.5天，20%的T₄與T₃在肝內降解，也葡萄糖醛酸或硫酸結合後，經膽汁排入小腸，在小腸內重吸收極少，絕大部分被小腸液進一步分解，隨糞排出。其餘80%的T₄在外周組織脫碘酶（5』-脫碘酶或5-脫碘酶）的作用下，產生T₃（佔45%）與rT₃(佔55%)。T₄脫碘變成T₃是T₃的主要來源，血液中的T₃有75%來自T₄，其餘來自甲狀腺；rT₃僅有少量由甲狀腺分泌，絕大部分是在組織內由T₄脫碘而來。由於T₃的作用比T₄大5倍，所以脫碘酶的活性將影響T₄在組織內發揮作用，如T₄濃度減少可使T₄轉化為T₃增加，而使rT₃減少。另外妊娠、飢餓、應激、代謝紊亂、肝疾病、腎功能衰竭等均會使T₄轉化為rT₃增多。T₃或rT₃可再經脫碘變成二碘、一碘以及不含碘的甲狀腺氨酸。另外，還有少量的T₄與T₃在肝和腎組織脫氨基和羧基，分別形成四碘甲狀腺醋酸與在三碘甲狀腺醋酸，並隨尿排出體外。