特比澳
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【藥品名稱】
商品名：特比澳
英文名：Recombinant Human Thrombopoietin Injection
漢語拼音：Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye
【性狀】
本品為無色澄明液體，無肉眼可見不溶物。
【藥理毒理】
1、藥理
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發育及成熟，從而升高血小板數目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經提純製成的全長糖基化血小板生成素，與內源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。
一次大劑量60Co g射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型後，分別皮下注射rhTPO 150U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20mg/ Kg，每日一次，連續給藥20天。實驗結果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數平均值升高，處於低值的時間縮短，並使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日 U/Kg。
Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經腹腔分別給予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理鹽水，每日一次，連續給藥rhTPO 1.1×103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數下降。
具有巨核細胞抗原表達的HEL和DAMI細胞系及正常人骨髓細胞的體外培養體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細胞系和正常人骨髓單個核細胞CD41抗原的表達，並且促進巨核細胞集落（CFU-Meg）形成。
2、毒理
（1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相當於臨床推薦給藥劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥後即刻及14天內動物未出現毒性反應或死亡。內臟病理組織學檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相當臨床推薦劑量1200和3000倍），給藥後動物無明顯毒性反應。觀察14天動物未出現毒性反應和死亡。病理組織學檢查各主要臟器未見異常。
（2）慢性毒性：Wistar系大鼠經皮下注射rhTPO連續35天，劑量為1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分別相當臨床推薦用藥劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5%人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細胞分類、凝血時間、尿常規及病理組織學檢查結果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給藥三周後，末梢血小板總數隨給藥周數增加持續顯著下降，且劑量高組下降更顯著。停藥後高、中劑量組骨髓巨核系恢復緩慢。說明高、中劑量組給藥兩周後產生明顯蓄積毒性。低劑量組給藥四周時產生蓄積毒性，但停藥兩周能明顯恢復至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復正常。rhTPO 1.5×103U/kg應視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。
24隻獼候皮下分別注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分別相當臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理鹽水，給藥30天至停藥28天觀察結果表明，雌雄獼候一般狀況、食慾、體重、體溫、血清十項生化和尿十項檢測、 心電圖和病理組織學檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給藥30天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數急劇增加至給藥後血小板總數急劇減少，且血小板總數恢復緩慢。表明大劑量、長時間連續給藥在促進血小板急劇生成後，引起獼候巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續給藥30天對獼猴沒有產生明顯蓄積毒性。rhTPO 9×102U/kg應視為對獼候無明顯毒副作用的劑量。
（3）致突變毒性：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細胞無誘發微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5個劑量組均不誘發鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4×104U/ml劑量下對人二倍體細胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結果均為陰性。
【藥代動力學】
正常人單次皮下注射rhTPO藥代動力學研究：受試者隨機分為150U/kg、300U/kg、600U/kg三個劑量組，每組8例，共24例，結果顯示在體內的吸收與消除過程基本符合線性動力學特徵，三個劑量組的T1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、40.2±9.4h和38.7±11.9h。
多次皮下注射rhTPO藥代動力學研究：8名患者分為隔日給藥組（隔日皮下注射rhTPO 1.0mg/kg，相當於300U/kg，共7次）和每日給藥組（每日皮下注射rhTPO1.0mg/kg，相當於300U/kg，共14次）兩組，每組4例。隨給藥次數的增加，每個受試者的血藥濃度隨之升高，隔日給藥組和每日給藥組的谷濃度（Cmin）分別在5次和7次給藥後達到穩態水平，穩態Cmin分別為1637±969pg/ml和2096±1736pg/ml。兩組的峰濃度（Cmax）的變化趨勢與谷濃度相似，穩態峰Cmax分別為2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每個受試者第1次給藥後的AUC以及Tpeak和t1/2等藥代動力學參數與末次給藥後相比無明顯差異，即無時間依賴性的藥代動力學變化。多次皮下注射rhTPO，血藥濃度升高的水平與給藥的累積劑量正相關，在給藥14次內，藥物在體內無蓄積傾向。
【臨床研究】
1、I期臨床研究
I期27例正常人接受單次皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量分別為75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg 4組，每組例數分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給藥前升高24% ~52%，個別受試者升高100%。血小板計數於給藥後第10 ~14天升至高峰，給藥後21天時基本回落至給藥前水平。1例出現一過性低熱和乏力，1例出現嗜睡，均自然消退。1例過性ALT和AST輕度升高，一周後恢復正常。I期7例血液腫瘤患者接受連續皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量為每次U/kg，每日一次，連續7~14天。受試者的血小板計數出現不同程度升高，約在開始給藥的第14 ~28天達到高峰。1例受試者於給藥的第7天出現右脛骨疼痛，對症處理兩天後疼痛緩解，後續給藥期間未再出現疼痛，1例過性ALT和AST輕度升高，一周後恢復正常。
2、II期臨床研究
62例接受化療的實體腫瘤患者採用隨機交叉自身對照方法，治療周期於化療結束後6 ~24小時皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療後不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療後血小板下降的最低值分別為61±51×109/L和48±35×109/L （P<0.05），化療後血小板計數恢復後的最高值分別為260±164×109/L和152±81×109/L （P<0.001），化療後血小板恢復至≥75×109/L的中位天數分別為14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反應少而輕微，2例患者出現與rhTPO相關的不良反應，表現為用藥後發熱，最高可達38.8℃，可自然消退或結束用藥後體溫恢復正常。rhTPO對化療後血紅蛋白、紅細胞計數和白細胞計數的恢復無影響，對血小板形狀、血小板聚集功能和肝腎等臟器的功能無顯著影響。7例患者在用藥周期接受了抗rhTPO抗體動態檢測，1例患者在rhTPO給藥起第14天血清中測出低滴度（1：5）抗體，未發現對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
3、III期臨床研究
在多中心III期臨床試驗的311例受試者中，92例接受化療後小板減少的實體腫瘤患者採用隨機交叉自身對照方法，治療周期於化療結束後6 ~24小時皮下注射rhTPO 300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療後血小板下降的最低值分別為66±41×109/L和55±27×109/L（P<0.001），化療後血小板計數恢復後的最高值分別為266±126×109/L和146±56×109/L（P<0.001），化療後血小板恢復至≥75×109/L的中位天數分別為11天和16天（P<0.001）。結果顯示，化療後血小板減少時，rhTPO能明顯升高血小板計數，減輕血小板下降的最低值，加快血小板計數的恢復。92例實體瘤患者中有42例對照周期化療後血小板明顯降低（低於50×109/L），對該組的統計結果顯示，用藥周期與對照周期化療後血小板下降的最低值中位數分別為50×109/L和32×109/L（P<0.001），化療後血小板計數恢復後的最高值中分別為204×109/L和114×109/L（P<0.001），化療後血小板低於50×109/L的中位數分別為1天和6天（P<0.001），III期臨床試驗中相關不良反應見【不良反應】。
【適應症】
本品適用於治療實體瘤化療後所致的血小板減少症，適用對象為血小板低於50×109/L且醫生認為有必要升高血小板治療的患者。
【用法與用量】
本品應在臨床醫師指導下使用。具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下：
惡性實體腫瘤化療時，預計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發出血且需要升高小板時，可於給藥結束後6 ~24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續應用14天；用藥過程中待血小板計數恢復至100×109/L以上，或血小板計數絕對值升高≥50×109/L時即應停用。當化療中伴發白細胞嚴重減少或出現貧血時，本品可分別與重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重組人紅細胞生成素（rhEPO）合併使用。
【不良反應】
較少發生不良反應，偶有發熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行成恢復。個別患者症状明顯可對症處理。本品在III期臨床試驗中未見嚴重不良反應。在311例受試者中有12例（3.86%）共18例次出現與rhTPO用藥有關的輕微不良反應，其中發熱4例，寒戰2例，全身不適1列，乏力2例，膝關節痛2例，頭痛2例，頭暈3例，血壓升高2例，症状大多輕微，無需特殊處理。實驗室檢查rhTPO對化療後血紅蛋白和白細胞計數的恢復無影響，對血小板形態、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。74例患者在治療周期接受了抗體動態檢測，3例患者（4%）於給藥後第21天和第28天的血清中檢測低滴度（1：5）非中和性抗rhTPO抗體，未發現對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
與rhTPO相關的不良反應（311例受試考）
不良反應 例次
發熱 4（1.3%）
寒戰 2（0.69%）
全身不適 1（0.3%）
乏力 2（0.6%）
膝關節痛 2（0.6%）
頭痛 2（0.6%）
頭暈 3（1.0%）
血壓升高 2（0.6%）
【禁忌】
1、對本品成份過敏者；
3、患有其它血液高凝狀疾病者，近期發生血栓病者；
4、合併嚴重感染者，宜控制感染後再使用本品。
【注意事項】
1、本品過量應用或常規應用於特異體質者可造成血小板過度升高，必須在三甲醫院並在有經驗的臨床醫師指導下使用；
2、本品適用對象為血小板低於50＜109/L且醫生認為有必要升高血小板治療的患者；
3、本品應在化療結束後6-24小時開始使用；
4、使用本品過程中應定期檢查血常規，一般應隔日一次，密切注意外周血小板計數的變化，血小板計數達到所需指標時，應及時停藥。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對孕婦及哺乳期婦女的用藥安全性尚未確立，故原則上不宜應用。
【藥物相互作用】
尚不清楚。
【規格】
7500單位/1毫升（7500U/1ml）或15000單位/1毫升（15000U1/1ml）
【貯藏】
2~8℃，避光保存
【包裝】
1瓶，西林瓶裝，1毫升/瓶
【有效期】
自分裝之日起有效期為36個月
【批准文號】
7500單位/1毫升（7500U/1ml） 國藥准字S20050049
15000單位/1毫升（15000U1/1ml） 國藥准字S20050048
【生產企業】
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