病理生理學/熱休克蛋白

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病理生理學

應激
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- 應激的生物學意義與防治原則

熱休克蛋白（heatshock protein,HSP）是指細胞在應激原特別是環境高溫誘導下所生成的一組蛋白質。

HSP首先是在果蠅體內發現的。果蠅幼蟲唾液腺的多絲染色體（polytene chromosome）比一般染色體粗1～2千倍，故有利於在光學顯微鏡下進行觀察研究。1962年有人發現，將果蠅的培養濕度從25℃提高到30℃（熱休克環境溫度升高），30分鐘後就可在多絲染色體上看到蓬鬆現象（或稱膨突puff），提示這些區帶基因的轉錄加強並可能有某些蛋白質的合成增加。至1974年，後人才從熱休克果蠅幼蟲的唾液腺等部位分離到了6種新的蛋白質，即HSP。除環境高溫以外，其他應激原如缺氧、寒冷、感染、飢餓、創傷、中毒等也能誘導細胞生成HSP。因此，HSP又稱應激蛋白（stress protein, SP），但習慣上仍稱HSP。

近年研究表明，HSP的生成，不僅見於果蠅，而且是普遍存在於從細菌直至人類的整個生物界（包括植物和動物）的一種現象。例如，1981年有人在實驗中證明，將大鼠置於55℃的高溫環境，直腸溫度迅速升至42～42.5℃，15分鐘後使環境溫度降至常溫，體溫也隨之於30分鐘後降至正常水平。90分鐘後處死動物，就可在心、腦、肝、肺等器官的組織內分離出一種分子量為71kD的新的蛋白質，即HSP。

絕大部分生物細胞生成的HSP分子量都在80～110kD、68～74kD和18～30kD之間。不同分子量的HSP，在細胞內的分布也有所不同，例如，在酵母菌中發現的分子量為89kD的HSP是一種可溶性的細胞漿蛋白質，而分子量為68kD、70kD、110kD的HSP卻主要分布於核或核仁區域。

HSP在生物界中的一個重要特點是它們在進化過程中的高度保守性。例如。從大腸桿菌、酵母、果蠅和人體分離的分子量為70kD的HSP，如果對它們進行全胺基酸序列分析，就可發現它們具有80%以上的相似性。HSP在進化過程中的高度保守性，說明它們具有普遍存在的重要生理功能。然而在這方面的研究，迄今還很不充分。

一、熱休克蛋白的誘導和調節的機制

總的來說，HSP的誘導和調節的機制迄今還不清楚，只有一些推測。

應激原誘導HSP生成的速度很快。將果蠅從25℃移至37℃環境，只要20分鐘，就可以檢出HSP，因而有人推想高溫是通過某種已經存在的調節因子作用於基因並從而使轉錄加強的。實驗證明，用熱休克細胞的胞漿提取物可以誘導果蠅幼蟲唾液腺細胞核內染色體的蓬鬆現象，而未經熱休克的對照細胞胞漿無此種誘導作用。提示胞漿內存在的某種物質，在應激時可被活化而轉位到核內，進而啟動基因對HSp mRNA的轉錄。

上述的染色體蓬鬆現象，即使是在應激原的持續作用下，一般也都在60分鐘以內消失，而HSP則由於降解較慢，故可持續存在6小時，提示HSp mRNA的轉錄受HSP的負反饋調節。

二、熱休克蛋白的功能

HSP可提高細胞的應激能力，特別是耐熱能力。預先給生物以非致死性的熱剌激，可以加強生物對第二次熱剌激的抵抗力，提高生物對致死性熱剌激的存活率，這種現象稱為熱耐受。目前對此現象的分子機制仍不太清楚，但許多研究均發現了HSP的生成量與熱耐受呈正相關。

HSP還可調節N_a⁺-K⁺-ATP酶的活性。某些細胞經熱休克喪失的N_a⁺-K⁺-ATP酶活性可在3℃培養中隨著HSP的產生而得到部分恢復。HSP的誘導劑亞砷酸鈉亦可使N_a⁺-K⁺-ATP酶的活性升高。這種現象可被放線菌素D和環已醯亞胺抑制，提示N_a⁺-K⁺-ATP酶活性升高是一種基因表達的結果，而不是亞砷酸鈉直接作用的結果。