流行病學/藥物不良反應的判定及報告

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流行病學

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治療不良反應（adverse reaction）應包括藥物治療、手術治療及其他治療的各種不良反應在內。現以藥物治療不良反應為例。

表6-7 英國醫藥安全委員會報告藥物不良反應的報告數和死亡百分比（1964.1～1976.6）

藥　物	報　告　數	死亡（％）
氟　烷	380	42
羥基保泰松	709	23
保泰松	1364	26
阿司匹林	410	26
氯丙嗪	584	20
三氟丙嗪	306	15
苯巴比妥	353	14
氯氮卓	567	13
丙咪嗪	446	12
地西泮

藥物治療不良反應包括毒性作用、過敏反應、致畸作用等副作用。在英國，由於社會人群中約有80％的成人每周因各種原因應用某些藥物，致使藥物不良反應發生率及死亡率和經濟損失都是很大的。國內早期主要對解熱止痛藥、安眠藥、磺胺、抗生素等所引起的過敏反應，以及對心、肝、腎、顱神經、造血系統等的毒性作用有較多的研究。近來發現再生障礙性貧血有增長的趨勢，繼發性佔53.1％，其中75.4％有明顯的誘因，以化學藥物所致為最多。

1973年國藥物不良反應的發生率約6％，佔住院人數的4％～10％。從英國醫藥安全委員會（SMC）公布的54000份報告中，可以大致了解引起不良反應的藥物及其危害程度（見表6-7）。

（二）藥物不良反應的概念及判斷

世界衛生組織對藥物不良反應作如下定義：因藥物產生的任何有害或不需要的反應統稱為藥物不良反應（adverse drug reaction）。

藥物不良反應通常是指在常用量條件下，由於藥物或藥物相互作用而發生的與治療目的無關的意外的有害反應。至於因誤用和濫用藥物以及服藥自殺等所造成的後果均不屬藥物不良反應。

我國所制定的《藥品不良反應監察報告制度》（草案）中明確規定不良反應的具體範圍為：①所有危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡的不良反應；②新藥投產使用後所發生的各種不良反應；③疑為藥品所引致的畸形、突變、癌變；④各種類型的過敏反應；⑤非麻醉藥品產生的藥物依賴性；⑥疑為藥品間互相作用導致的不良反應；⑦其他一切意外的不良反應。

判斷不良反應是否與藥物有關可以用Karch和Lasagna所提出的標準：①不良反應是在服藥後還是在服藥同時發生的；②是否符合該種藥物的不良反應類型；③停藥後是否有所改善；④再次使用時是否重複出現和得到再次治療；⑤反應能否用已知疾病的特徵和其他治療解釋。將符合以上五項條件的多少，判斷為「肯定」、「很可能」、「可能」、「可疑」和「否定」。見表6-8。

表6-8 藥物不良反應的判斷標準

標準	肯　定	很可能	可　能	可　疑^①
合理的時間順序	是	是	是	是
已知藥物的反應類型	是	是	是	否
去除原因可以改善	是	是	是或否	是或否
再次給藥可重複出現	是	？②	？②	？②
反應可有另外解釋	否	否	是	否

①有待進一步觀察再分類②因醫德所限不允許再重複

（三）判斷藥物不良反應方法

確定某種不良反應是否與某種藥物有因果聯繫，多數情況下僅靠個例調查分析是十分困難的。一般在群體中運用流行病學方法判斷。

1.泊松（普哇松，Poisson）分布法　某種藥物的不良反應出現頻率一般均小於1％，這時可用泊松分布來判斷某種不良反應究竟是否由某種藥物所引起。

例如：用某種藥物治療40人，其中1人出現精神抑鬱症，這種抑鬱症既可能因藥物所引起，也可能在不吃藥物的人群中出現。判斷的方法是先假設這1例抑鬱症是不吃藥物人群中出現的，然後計算其機率有多大再根據此機率的大小，檢驗該假設是被接受還是被拒絕，就可得出結論。例如據了解過去抑鬱症在人群中的發生率為0.1％，故本例可適用泊松分布來進行判斷。

利用泊松分布的機率密度函數

（式6-7）

分式中n=治療人數，p=人群中抑鬱症的發生率，e為自然對數底=2.7183。

40人中出現該抑鬱症1人的機率

還可計算在40人中出現抑鬱症2，3，4…40人的機率，這些機率更小了。

為計算方便起見，可計算1例也不出現的機率：

然後以1-0.99600799=0.00399201，此機率代表出現1例及多例的總機率。這總機率<0.005，說明這一例在不吃藥的人群出現的機率太小，假設被拒絕。因而可以認為40個服藥人中出現一例抑鬱症與服藥有關，應停止臨床應用該藥物。

2.干預試驗法　干預試驗可判斷藥物與不良反應的關係。

如反應停（商品名Grippex）有安眠和鎮靜作用，常為孕婦所使用。在聯邦德國，從1959年開始在市場銷售，1960年銷售量迅速上升。1960年底和1961年初出生短肢畸形病例數亦隨之上升。兩條曲線相隔3個季度，故反應停銷售量曲線正與這些病例的母親懷孕初期相吻合。1961年12月對反應停進行干預，從聯邦德國市場撤消，反應停停止出售後，1962年下半年以後出生的兒童便很少發生這種畸形。說明此不良反應是反應停所致。見圖6-6。

（四）藥物不良反應的監測

藥物不良反應已成為一個全球性的問題。

我國衛生部根據《中華人民共和國藥品管理法》第24條，25條規定：為保證人民用藥安全制定了「藥品不良反應監測報告制度」。

聯邦德國反應停銷售總量（虛線）與短肢畸形病例數（實線）

圖6-6 聯邦德國反應停銷售總量（虛線）與短肢畸形病例數（實線）

的時間分布（Davis and Dobbling.1974）

監測的目的在於及時發現上市後藥物未預料到的嚴重不良反應。確立已知或新發現不良反應的情況，對藥物不良反應進行流行病學調查，以及研究其機制和後果等。

監測方法：

（1）醫院為中心的監測系統：可以按照劃區或醫療分工，與衛生院、診所、保健站等形成監測網，省、地（市）醫院內專設流行病學（或臨床流行病學）科承擔藥物監測，包括藥物不良反應的登記、分析和進行專題研究，為國家藥政部門提供信息和藥物生產使用的依據。美國波士頓1965年開始的藥物監測協作計劃（BCDSP），是以醫院為中心進行藥物監測的，具有代表性的項目。

上海市進行藥物監測的試點工作，選擇9所醫院的部分病房，對1200名住院病人進行為期3個月至1年的藥物不良反應監測。如上海市部分醫院的內科和兒科，藥物不良反應的發生率分別為39％和12.9％。

（2）義務報告系統：英國自1964年起實行藥物不良反應報告制度，即黃卡系統（yellow card system）。黃卡是隨藥附送的一種預付郵資和寫明地址的明信卡，所以來源極為廣泛，可來自醫生，亦可來自患者，有代表性的耗資低。該系統對深入研究和觀察藥物不良反應起著「信號」作用。如ibutenac（抗炎止痛藥）在投入市場後不久，英國藥物安全委員會就收到40例肝損害的報告，決定立即終止銷售。

（3）生命統計：藥物不良反應的信息可以來自國家的生命統計，可在死亡報告中單列藥物不良反應一項原因作統計分析。此法雖然簡便經濟，但是不能得到詳盡的資料。

（4）記錄連結：許多國家建立了記錄連結（record linkage）體系，記錄每個人出生後到死亡的重要健康和疾病問題，貯存在計算機內，對於研究藥物或遺傳同環境因素的致病作用是非常有用的，可以選擇適當的對照，甚至配比的對照者進行病例對照研究。例如孕期子宮照射增加子女發生白血病的危險性，孕期使用已烯雌酚致女兒青春期陰道腺癌的研究，都是應用記錄連結完成的。

（5）加強藥政管理，認真貫徹執行《中華人民共和國藥品管理法》，嚴格新藥、新製劑的審批及作好老藥複審再評價工作，充分應用立法權減少藥品所造成的生命損失，以法律武器來保障人民的用藥安全。