醫學遺傳學/多基因病概況
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一些常見的先天畸形（congenitalmaiformation）和常見而病因複雜的疾病，其發病率一般都超過1/1000，疾病的發生都有一定的遺傳基礎，並常出現家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發病率不遵循1/2或1/4的規律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎，故稱為多基因病（polygenic disease）。正因為它們的遺傳基礎很複雜，屬於複雜遺傳病（complexgenetic disease）。
1．易患性與發病閾值多因子遺傳性狀和多基因病是由基因與環境因素共同作用的。決定一個個體是否易於患病的基礎，稱為易患性（liability）。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈常態分佈，即群體中大多數個體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。當一個體的易患性達到一定程度，即閾值（threshold），這種個體就要患病。因此，易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個體，小部分為患者。閾值代表在一定條件下患病所必需的、最低的易患基因的數量（圖5-3）。
圖5-3 群體中易患性變異與閾值圖解
雖然就一個個體來說，易患性難以測定，只能依其婚後所生子女病情況作出粗略估計，但一個群體的易患性則可由該群體的發病率（即超過閾值部分）作出估計。其估量的尺度以常態分佈的標準差為單位，就是在常態分佈中，以平均值為0，在±1個標準差（0）範圍內的面積占曲線內總面積的68%，以外的面積的佔32%，兩邊各佔16%。如此類推，在±2個標準差以內面積佔總面積的95.4%，標準差以外的面積佔4.6%，兩邊各佔2.3%；在±3個標準差時，標準差以內面積佔總面積的99.74%,以外面積佔0.26%，兩邊各佔0.13%。多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發病率也越高。反之，兩者距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發病率越低。因此，可從群體發病率的高低計算出閾值與平均值之間的距離。圖5-4表示易患性閾值和平均值距離與發病率的關係。
2，遺傳率 遺傳率是為了衡量多基因遺傳中遺傳因素與環境因素兩者的相對作用大小而提出的。遺傳率（或遺傳度，heritability）是指在疾病發生中，遺傳基礎所起作用的大小。遺傳率一般用百分率（%）來表示。一種遺傳病如果完全由遺傳基礎決定，其遺傳率就是100%，當然這種情況很少見。在多基因病中，遺傳率可高達70%-80%，這表明其遺傳基礎在決定易患性變異和發病上起著重要作用，而環境因素的影響較小；反之，遺傳因素是次要的。遺傳率的計算可用變數分析方法進行。
圖5-4 易患性閾值、平均值距離與發病率的關係圖解
3.某些先天畸形 大約2%的新生兒存在嚴重的畸形，但多數尚能存活，其中很多畸形，如泌尿生殖系、脊椎和心臟的缺陷，在童年或青少年時已可鑒別診斷。
先天畸形的病因既有遺傳因素，也有環境因素，還有兩者共同的作用，故後者屬於多基因遺傳。後者是這些畸形最常見的病因，但在所有畸形中至少有40%的確實原因尚不知曉。少數遺傳性畸形已證明是由於生化異常。如Ⅰ型成骨不全，已從患者皮膚成纖維細胞中測知其Ⅰ型膠原中的異常的a2鏈，這是骨骼發育異常的常染色體顯性遺傳病。還有諸多染色體異常引起的先天畸形不再贅述。
多基因遺傳引起的畸形，遺傳和環境因素都有影響，諸如社會經濟原因對母體及其子宮的影響均可導致畸形的產生。常見的這類先天畸形有脊椎裂、唇裂、齶裂、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結腸症等。舉幾例簡述如下。
（1）先天性心臟缺陷（congenital heart defects, CHDs）：是一種很常見的先天畸形，在新生嬰兒中發病率4%-8%，其原因是異質性的，有單基因或染色體異常引起的，也有因風疹病毒感染母體或糖尿病而引起的，大多數的病因不清。由於其類型較多，群體發病率及經驗風險率也不一樣。據多因子閾值模型所示，其一級親屬風險率是多因子性狀的群體發病率的平方根據。表5-2示各種心臟缺陷畸形在群體和同胞中的發病率（表5-2）。
表5-2 主要先天性心臟缺陷在群體及同胞中的發病率
| 心臟缺陷 | 群體發病率 | 同胞中頻率（%） | 群體發病率的平方根 |
| 室間隔缺損 | 1/575 | 4.3 | 4.2 |
| 動脈導管未閉 | 1/1200 | 3.2 | 2.9 |
| 房間隔缺損 | 1/1500 | 3.2 | 2.6 |
| 主動脈狹窄 | 1/2250 | 2.6 | 2.1 |
(2) 先天性單側缺如（congenital absence of one kidney）：約1/700嬰兒患此病。大多數患者無症状，但伴發輸尿管和結腸畸形者發病率高。如輸尿管腎盂連接部狹窄，易感染，或發生高血壓等。受累女性可伴有雙角子宮或同側半子宮缺如，受累男性伴有同側輸精管缺如。患者父母所生的子女側腎發育不全的風險增高。
（3）短指畸形E型（brachydactyly,type E）：由於骨骺未成熟閉合，病人手和腳變短並伴有第1、4和5掌骨、骨和拇指及趾的趾骨變短。患者身材矮小，青少年還伴有嚴重高血壓。
（4）脊柱裂（spina bifida）：受累的男性女性都可活到成年，通常智力正常，但都可能不育。受累成人的子女具有神經管缺陷的風險大約增高3%。
（5）先天性巨結腸（Hirschsprung』s disease）：一般男性多於女性，但女性病人的子女中受累者風險較高。最近，已於染色體10q上將此病有關基因克隆。
由多基因所致的畸形患者，同胞及子女的患病風險增高，再發風險一般在1%-10%之間，比一般群體中畸形發病率高10-40倍，見表5-3。
表5-3 多基因遺傳畸形患者的子女受累的風險
| 畸形 | 子女受累風險（%） | 一般群體發病率（%） |
| 先天巨結腸 | 2.0 | 0.02 |
| 尿道下裂 | 6.0 | 0.8 |
| 馬蹄內翻足 | 1.4 | 0.13 |
| 先天性髖關節脫位 | 4.3 | 0.8 |
| 室間隔缺損 | 4.0 | 0.2 |
| 先天性幽門狹窄 | 4（受累父親） | |
| 13（受累母親） | 0.3 | |
| 齶裂 | 6.2 | 0.3 |
| 脊柱裂 | 2.0 | 0.14 |
4．某些多基因遺傳的常見病 成人許多常見的慢性疾病，如原發性高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘病等都屬於多基因病。這類疾病發病既有多基因遺傳基礎又有環境因素。如在任何一個體中，有特殊的大量致病基因，潛在發病危險性就大。當一個個體繼承了危險基因的正常組合，他（她）們通過「危險閾值」時，環境因素就可決定疾病的表達和嚴重性，如圖5-5。
要使其家庭成員患同一種疾病，該個體必須繼承相同或極相似的基因組合，這種情況發生的可能性在一級親屬中明顯大於較遠的親屬。多基因遺傳的易患性必須服從於基因控制特定功能的特異蛋白質合成這個基本事實。
圖5-5 多基因病在群體及各級親屬中的閏病率
（1）冠狀動脈病（coronary artery disease, CAD）：大多數病例為有明顯環境因素作用的多基因遺傳病。CAD不僅有單基因病因，還伴有許多其它非遺傳性和遺傳風險因素。遺傳因素如男性、家族史、高脂血症、高血壓、糖尿病、肥胖症等；非遺傳因素如吸煙、不活動、精神緊張等，因而增高了患該病的風險。
CAD患者大多在45歲以上，男性有較高的風險，這在群體和受累家族中都是如此。而當女性為先證者時，其親屬中的再發風險較高（表5-4）。
表5-4式CAD男女性先證者與死亡風險關係
| 親屬關係 | 死亡風險 |
| 男性先證者的男性親屬 | 1/12 |
| 男性先證者的男性親屬 | 1/36 |
| 女性先證者的女性親屬 | 1/10 |
| 女性先證者的女性親屬 | 1/12 |
（2）高血壓病（hypertension）：它是一種複雜的多基因遺傳病。在我國高血壓病的患者高達8000餘萬人，近十年來升高約25%。高血壓病具有家族聚集現象和複雜的遺傳方式，其遺傳率約為30%-60%。分子遺傳學研究表明，該病和兩個重要的基因，即血管緊張素轉化酶基因（angiotensin converting enzyme,ACE1）和血管緊張素原基因（angiotensinogen,AGT）有關。ACE1的產物是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ），它與血管的構建和細胞生長有關，並決定血壓、體液和離子的穩定性。血管緊張素原是血管緊張素Ⅱ的前體，AGT的增加，也伴隨血管緊張素Ⅱ相應提高。某些激素對血壓的影響也是通過AGT而實現的。最近證明AGT基因與高血壓連鎖，高血壓時局部AGT水平增高。在高血壓病的發病中，環境因素（精神緊張、高鹽食物等）也是眾所周知的。
（3）糖尿病（diabetes mellitus）：本病是胰島缺乏引起的常見代謝性疾病。按對胰島素的需要量分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM）和非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM）兩個類型。其特徵為血糖升高、糖尿、糖耐量降低和胰島素釋放反應異常。臨床上患者多食、多飲、隨病程進展可出現心血管、腎、眼及周圍神經等病變。一般認為是多基因病。近年用糖尿病大白鼠模型研究，認為該病可能與3個以上基因有關。
目前對多基因的常見複雜病的遺傳基礎研究非常引人注目，且進展迅速。許多事實證明多因子疾病中存在著單基因的遺傳形式（monogenic forms of multifactorialdiseases）這是多基因遺傳病研究非常重要的發展趨向。
5．多基因病的一些特點 綜上所述，可見多基因病有如下特點：
（1）家族聚集傾向，但無明顯的遺傳方式。因為在系譜分析中，它們不符合單基因遺傳方式，同胞中發病率遠低於1/2或1/4，既不符合常染色體顯性和隱性遺傳，也不符合X連鎖遺傳，但這些疾病及其在子代的再發風險，確實表現出家族性聚集傾向。
（2）隨親屬級別的降低，患者親屬發病風險迅速下降，在發病率低的疾病，這個特點更為明顯。表5-5和圖5-6說明一些多基因病患者不同級別親屬發病風險的比較和由閾值模型得出親屬級別發病風險的理論曲線。
表5-5 某些多基因遺傳病患者不同級別親屬的發病風險比較
| 疾病 | 群體發病率 |
發病風險 |
|||
| 一卵雙生 | 一級親屬 | 二級親屬 | 三級親屬 | ||
| 唇裂士齶裂 | 0.001 | ×400 | ×40 | ×7 | ×3 |
| 足內翻 | 0.001 | ×300 | ×25 | ×5 | ×2 |
| 神經管缺損 | 0.002 | ×8 | ×2 | ||
| 先天性髖關節脫臼 | 0.002 | ×200 | ×25 | ×3 | ×2 |
| 先天性幽門狹窄 | 0.005 | ×80 | ×10 | ×5 | ×1.5 |
（3）近親婚配時，子女患病風險增高，但不如常染色體隱性遺傳顯著，這可能與多因子的積累效應有關。
（4）畸形越重，再現風險越大，這說明遺傳因素起著重要作用。
（5）當一種多基因性狀頻率在不同性別有明顯差異時，表明發病率高的性別其閾值低，發病率低者其閾值高。圖5-7表明先天性幽門狹窄由於性別不同的閾值差異的易患性分布，
←易患性→
圖5-6多基因遺傳閾值模型
易患性分布
圖5-7 有性別差異閾值的易患
即群體發病率低的性別患者，只有他們帶有相當多的易患性基因時，其易患性才能超過閾值而發病。如果他們已發病，就表明他們已帶有相當多的易患性基因，其後代中發病風險將較低，尤其是與其性別相反的後代。群體發病率高的性別患者，其後代中發病風險將較低，尤其是發病率低的性別的後代。先天性幽門狹窄患者，男性發病率是女性的5倍（男0.005，女0.001）。如為男性患者，兒子發病風險為5.5%，女兒發病風險為2.4%；相反，如為女性患者，她兒子的發病風險為19.4%，女兒風險為7.3%。
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