病理生理學/白細胞致熱原

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病理生理學

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1.細胞來源 1984年Beeson等首先發現家兔腹腔無菌滲出白細胞培育於無菌生理鹽液中,能產生釋放致熱原,並稱之為白細胞致熱原(leucocytic pyrogen,LP)。為表示其來自體內,又稱之為內生致熱原(endogenous pyrogen,EP)。現在已經證明,白細胞中的單核細胞是產生LP的主要細胞。此外,組織巨噬細胞,包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞等,以及某些腫瘤細胞,均可產生並釋放LP。

近年來對LP的系統研究中,發現它除引起發熱外,還引起許多疾病急性期反應,表明其生物活性與白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)一致,現已公認LP就是IL-1。由於從不同側面研究IL-1或LP,對它的細胞來源有了更多了解。根據目前所知,能產生IL-1(LP)的細胞種類,可列表如下(表4-1)。

表4-1 LP(IL-1)的細胞來源

巨噬細胞 腫瘤細胞 其它細胞
血單核細胞 骨髓單核細胞性腫瘤細胞 表皮角化細胞
肺泡巨噬細胞 白血病細胞 郎罕氏細胞
肝星狀細胞 何杰金氏淋巴肉瘤細胞 角膜上皮細胞
脾巨噬細胞 牙齦滲出細胞
腹腔巨噬細胞 腎細胞癌細胞 神經膠質細胞
滑膜巨噬細胞 腎小球膜細胞
骨髓巨噬細胞

2.產生和釋放 產LP細胞如何產生和釋放LP,根據對人體白細胞體外培育實驗的觀察,這一過程包括三個階段,即激活、產生和釋放。

激活過程可能從激活物的有效成分與產LP細胞膜的特異受體結合開始,然後發生吞噬(以及消化細菌)。此時細胞產生一系列的代謝反應,包括耗氧量增多、糖酵解增強,以及各種水解酶的釋放等。曾有人認為激活過程就是吞噬過程,但進一步的研究表明,事實不盡如此,當吞噬被事先制止時,某些激活物顆粒仍然能發揮激活作用。

一般在激活後(指體外培育)1~2小時,可能是LP生成的初期。在此期,事先加入到培養基中的同位素標記胺基酸能摻入到新生成的LP中;若加入蛋白質核糖核酸的合成抑制物,則可抑制LP的生成,表明此期需要有新合成的核糖核酸(mRNA)和蛋白質來保證。已證明LP合成是需能過程。給氟化鈉能阻止合成。

過了此期,即在激活2小時之後,似乎不再需要蛋白質的新合成了。因為在此之後加入蛋白質合成抑制物,已不再影響LP的生成和釋放了。

血白細胞合成的LP,在3~16小時內釋放。在此期LP可能由非活化型經酶的作用,轉化為活化型。不像合成是需能的,釋放LP是不需能的過程;阻斷細胞呼吸不干擾LP的釋出只有細胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過細胞膜而釋出的。

3.化學性質據目前所知,LP大致是一種較小分子的蛋白質,共耐熱性低,加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶胃蛋白酶胰蛋白酶鏈霉蛋白酶,都能破壞其致熱性。

LP在體內的動力學尚欠系統研究,但已知它主要由腎臟清除。

LP的分子量各家報導不一,多數認為人或兔的LP約13~15KD;也有人報導,人體提純的LP有15KD和38KD兩種,後者同樣不耐熱,也可為胰蛋白酶所破壞。後來的資料表明,較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據報導,人體和小鼠腫瘤細胞也可釋出不同分子量的LP,可能是二聚體或三聚體。

LP的等電點有兩型,即p17和p15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。

4.抗原性和致熱性交叉反應LP表現高度的抗原特異性。在兔體內對人體LP產生的抗體,只能破壞人體LP的致熱性,而對家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據這種抗原特異性,有的實驗室已建立對人體LP的放射免疫檢測方法。

雖然LP有高度抗原特異性,但其致熱性則在某些種系動物中可呈交叉反應。例如人體LP可引起家兔或小鼠發熱;家兔LP能引起蜥蜴發熱,大鼠LP可引起家兔發熱。這種交叉致熱性表明,上述不同種系動物產生的LP,必然有共同的有效部分,能為其靶細胞的特異受體所接受。

5.生物學效應 LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細胞製備的LP,其粗提物的致熱性約為300~400μg蛋白質引起家兔(約2.5~3.0kg體重)平均發熱1℃;經濾膜過濾和層析濾過而獲得的較純的LP,致熱性約為0.1~0.2μg引起家兔發熱1℃。表明LP的致熱性很強。

除發熱效應之外,LP還能引起疾病急性期的多種反應,包括中性粒細胞增多、低鐵血症、低鋅血症、高銅血症、肝臟急性期蛋白合成增多。後者包括纖維蛋白原結合珠蛋白血漿銅藍蛋白、C-反應蛋白、α1-抗胰蛋白酶血清澱粉樣物質A及某些補體成分等。與此同時還出現肌肉蛋白水解增多和胺基酸血症,以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此,LP是疾病急性期反應的一種中介分子或系列中介分子之一。

32 內生致熱原 | 新發現的內生致熱原 32
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