藥理學/鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類
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鈣拮抗藥(calcium antagonists)是一類阻滯Ca2+從細胞外液經電壓依賴性鈣通道流入細胞內的藥物,又稱鈣通道阻滯藥。第一個鈣拮抗藥維拉帕米對心有負性肌力和負性頻率作用,早期曾被認為是β受體阻斷藥。1967年A.Fleckenstein發現維拉帕米在降低心肌收縮性時並不影響膜電位的變化和振幅,其作用與脫鈣的情況相同,認為其機制是阻滯或減少Ca2+向細胞的內流,並首次提出鈣拮抗藥名稱。
鈣拮抗藥是發展迅速的一類藥物,包含許多化學結構各異的化合物,已廣泛用於治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。
第一節 鈣、鈣通道與鈣拮抗藥的分類
一、鈣離子的生理意義
鈣是體內重要的陽離子之一,具有多項生理作用,早年知鈣是心搏動、血液凝固所必需,現知鈣還參與許多生理、生化反應,包括神經細胞興奮性,遞質釋放,肌肉收縮,腺體分泌,細胞運動等(表21-1)。
表21-1 Ca2+調節的細胞過程與鈣拮抗藥的效應
組織細胞 | 細胞過程 | 鈣拮抗藥的效應 |
竇房結、房室結 | 除極 | 抑竇房結起搏、抑房室結傳導 |
心臟工作肌 | 除極、收縮 | 抑制動作電位2相、降低收縮性 |
動脈(冠狀、肺、外周) | 收縮 | 降低外周阻力、解冠脈痙縮、降肺動脈阻力 |
靜脈 | 收縮 | 減少靜脈迴流 |
支氣管、胃腸道、泌尿道及子宮平滑肌 | 收縮 | 緩解哮喘、食管痙縮、膽絞痛、痛經、解輸尿管、膀胱疼痛 |
胰腺、腦垂體、腎上腺髓質 | 分泌 | 減少胰島素、垂體激素、兒茶酚胺的分泌 |
唾液腺、淚腺、胃粘膜 | 分泌 | 減少唾液、淚、胃泌素的分泌 |
肥大細胞 | 組胺釋放 | 抑制脫顆粒 |
多形核白細胞 | 運動、釋溶酶體酶 | 抑制中性白細胞的激活 |
血小板 | 聚集、收縮、胞排 | 抑制血小板的激活 |
神經細胞 | 遞質釋放 | 減少遞質釋放 |
二、鈣通道的類型與分子結構
鈣通道是細胞膜中蛋白質小孔,Ca2+及Ba2+能通透進入細胞內,其他離子通透率甚低。當膜電位接近—40mV時,鈣通道開放率明顯增加,單個鈣通道每秒鐘可通過3×106個Ca2+。
1.根據激活方式的不同,鈣通道主要分兩類,即電壓門控性(voltage-gated)和配體門控性(ligand-gated)鈣通道。鈣拮抗藥對前者的阻滯作用比對後者為強。電壓門控性鈣通道中,根據電導值、動力學特性等的不同,又分為幾種亞型,現知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)開放時間久,約10~20ms,表現為持續長時鈣內流,電導值25pS,激活電位-10mV,失活電位-60~-10mV ,衰變時間>500ms。T型(transient)的開放時間短暫,引起瞬間短小Ca2+電流,電導值9pS,激活電位-70mV,失活電位-100~-60mV,衰變時間20~50ms。N型(neither L nor T)見於神經元中,調節神經遞質釋放,電導值13pS,激活電位-10mV,失活電位-100~-40mV,衰變時間50~80 ms。P型最初在哺乳動物小腦浦肯野細胞中發現,故名,電導值隨條件不同變動在9~19pS之間,激活電位-50mV,失活極慢,t1/2約1s。隨著研究深入,可能會有新的亞型被發現。
2.對鈣通道的分子結構研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道,現知它由5個亞單位所組成,即α1(175kD),α2(143kD),β(54kD),γ(30kD),δ(27kD)。其中,α1與β亞單位胞內側有磷酸化部位,α2.γ.δ亞單位胞外側有糖基化部位。各亞單位排列如圖21-1。
圖21-1 鈣通道各亞單位位置示意圖
P磷酸化部位 Ψ糖基化部位
α1亞單位是主要功能單位,它能單獨發揮鈣通道的作用。幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體(結合位點)也在α1上。α1亞單位有4個重複結構域,每域含6個跨膜α-螺旋片段,分別稱S1,S2,…S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6個帶正電荷精氨酸,對膜電位的變化極為敏感,是鈣通道的電壓感測器。S5與S6之間較長的小袢陷入膜內形成小孔供Ca2+通透,其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結合部位。硝苯地平等二氫吡啶類藥的結合位點主要在Ⅲ域S6及其細胞外側,另也結合於Ⅳ域S6及其胞外側,所以認為二氫吡啶類作用於細胞膜外側,維拉帕米的結合位點在Ⅳ域S6及其鄰近的胞內側片段上,所以認為它作用於細胞膜內側。這些鈣拮抗藥與鈣通道結合後,引起通道蛋白質構象變化,終而阻滯Ca2+向細胞的內流。
三.鈣拮抗藥的分類
鈣拮抗藥品種繁多,為了便於臨床選用,世界衛生組織(WHO)曾於1987年布鈣拮抗藥的分類,先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類;再按藥對心血管系的作用,將藥分為6類。
(一)選擇性鈣拮抗藥
1.苯烷胺類,維拉帕米、加洛帕米。
圖21-2 鈣通道α亞單位的分子結構與二類受體的結合位點
3.地爾硫類,地爾硫 。
(二)非選擇性鈣拮抗藥
2.普尼拉明類,普尼拉明等。
3.其他類,哌克昔林等。
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