病理生理學/興奮-收縮偶聯障礙-鈣離子的運轉失常

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病理生理學

心力衰竭及高血壓
- 心力衰竭的發病機制
  - 心肌能量代謝障礙
  - 興奮-收縮偶聯障礙-鈣離子的運轉失常
  - 心肌的結構破壞

近年來，在心力衰竭的發病機制中，因Ca²⁺運轉失常引起的心肌興奮-收縮偶聯障礙，受到了很大重視。正常心肌在復極化時，心肌細胞內肌質網的ATP酶（鈣泵）被激活，從而使胞質中的Ca²⁺逆著濃度差被攝取到肌質網中儲存；同時，另一部分Ca²⁺則從胞質中被轉運到細胞外。於是心肌細胞胞質Ca²⁺濃度降低。心肌舒張。心肌除極化時，肌質網向胞質釋放Ca²⁺，同時又有Ca²⁺從細胞外液進入胞質，因而胞質中Ca²⁺濃度增高，心肌收縮。心肌興奮-收縮偶聯障礙的發生機制主要有：

心肌能量代謝

圖12－3 心肌能量代謝

（一）肌質網攝取Ca²⁺減少有人發現，在過度肥大的心肌中，肌質網ATP酶的活性降低，因而在心肌復極化時肌質網攝取和儲存Ca²⁺的量減少，除極化時肌質網向胞質釋放的Ca²⁺也因之減少。由此所引起的心肌細胞除極化時胞質內Ca²⁺濃度的低下可能是心肌收縮性減弱的重要原因。

另據報導，在肌質網攝取Ca²⁺減少的同時，粒線體對Ca²⁺攝取量增多，但粒線體在心肌除極化時向胞質釋放Ca²⁺的速度卻非常緩慢。Ca²⁺在心肌細胞中這種異常的分布也是胞質Ca²⁺濃度降低的一個原因。此外，還有人認為粒線體內Ca²⁺的增多可引起氧化磷酸化脫偶聯，從而使能量生成不足。

（二）酸中毒和高鉀血症 Ca²⁺的運轉也受H⁺和K⁺的影響。在心力衰竭時有一定程度的缺氧，故可有細胞外液H⁺和K⁺濃度的增高。關於H⁺如何影響運轉的問題也未完全清楚。不同的作者提出過不同的假設：Katz等曾認為H⁺能在肌鈣蛋白上與Ca²⁺競爭結合位置，因而在H⁺過多時就能取代Ca²⁺的位置而使心肌的興奮-收縮偶聯發生障礙。也有人報導，在H⁺濃度增高時，Ca²⁺與肌質網的結合比較牢固，除極化時肌質網釋放Ca²⁺減少，故H⁺增多時，心肌的興奮-收縮偶聯發生障礙。前文已經提到，正常心肌細胞在除極化時有Ca²⁺從細胞外液進入胞質，而最近有人報導，在細胞外液H⁺濃度增高時，Ca²⁺的內流減慢，故心肌興奮-收縮偶聯發生障礙。

細胞外液中的K⁺和Ca²⁺在心肌細胞上有互相競爭的作用。當外液中K⁺濃度升高時，動作電位中Ca²⁺內流就減少，因而心肌胞質中Ca²⁺濃度降低，這也是引起心肌興奮-收縮偶聯障礙的一個因素。

（三）心肌內去甲腎上腺素含量減少有人報導，從心力衰竭患者取得的心房活組織中。去甲腎上腺素的含量很低：從有嚴重心力衰竭而行二尖瓣置換術的患者取得的心室乳頭肌活組織中，去甲腎上腺素的含量也很少，在有的病人，含量僅為正常的10％。心力衰竭時心肌去甲腎上腺素含量減少，可能是由於肥大而衰竭的心肌中酪氨酸羥化酶活性降低，因而心肌交感神經纖維中兒茶酚胺的合成減少所致。在正常情況下，去甲腎上腺素與心肌細胞表面的β受體結合後，通過激活腺苷酸環化酶，可使心肌細胞內的ATP轉變為cAMP,cCAMP一方面能促使Ca²⁺內流，另一方面又可通過蛋白激酶的活化而使心肌細胞肌質網的一種蛋白磷酸化，從而使肌質網攝取和釋放Ca²⁺的速度增高。可見去甲腎上腺素有加強心肌興奮-收縮偶聯的作用，而心肌內去甲腎上腺素含量減少時,心肌的興奮-收縮偶聯過程就可能發生障礙。肥大而衰竭的心肌內去甲腎上腺素含量減少，除了可能與合成減少有關外，還可能是由於消耗過多。這是因為心輸出量減少時，交感神經的活動加強，故交感神經末梢包括心肌交感神經末梢釋放去甲腎上腺素增多。

此外，有些事實還說明心力衰竭時不僅有心肌兒茶酚胺含量的減少，而且心肌細胞腎上腺能受體的功能也發生了改變，例如在嚴重心力衰竭時，β受體受異丙基腎上腺素作用時細胞內不能產生正常量的cAM，提示可能此時β受體敏感性降低，因而cAMP產生不足。如前所述,cAMP的不足就可使Ca²⁺內流和肌質網攝取Ca²⁺不足，從而導致心肌興奮-收縮偶聯障礙。

在這方面，也有一些不同的見解。有人認為，雖然心力衰竭時心肌兒茶酚胺含量減少，但因心力衰竭患者交感神經活動加強，故血液中兒茶酚胺顯著增多，而心肌對兒茶酚胺的敏感性也較高，故完全可能彌補心肌中兒茶酚胺的不足。