生理學/月經與排卵及激素調節

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在青春期前，卵巢激素的分泌量雖然不大，但由於下丘腦GnRH神經元對卵巢激素反饋抑制作用的敏感性較高，而且GnRH神經元尚未發育成熟，所以GnRH的分泌很少，腺垂體 FSH與LH分泌以及卵巢的功能也相應處於低水平狀態。至青春期，下丘腦GnRH神經元發育成熟，對卵巢激素的反饋抑制作用的敏感性也明顯降低，GnRH的分泌增加，FSH和LH分泌也之時差加，卵巢功能開始活躍，呈現周期性變化，表現為卵泡的生長發育、排卵與黃體形成，周而復始，在卵巢甾體激素周期性分泌的影響睛，子宮內膜發生周期性剝落，產生流血現象，稱為月經（menstruation），所以女性生殖周期稱為月經周期（menstrual cycle）。哺乳動物也有類似周期，稱為動性周期。

卵巢與子宮的周期性變化，是在下丘腦-垂體-卵巢軸的調控下完成的。卵巢的周期性變化是月經周期形成的基礎。習慣上將卵巢周期分為卵泡期與黃體期兩個階段。

（一）卵泡期

卵泡的生成發育從原始卵泡開始。人每次月經周期通常只有一個原始卵泡在激素的調控下發育成熟，原始卵泡經初級卵泡與次級卵泡期，最後發育為排卵前卵泡（成熟卵泡）。原始卵泡發育到初級卵泡的早期，不受垂體促性腺激素的控制，其發育取決於卵泡本身的內存因素。到初級卵泡發育晚期，顆粒細胞上出現了FSH受體，內膜細胞上出現了LH受體。到次級卵泡期，顆粒細胞上出現了FSH受體數量進一步增加，FSH在雌激素的協高作用下，誘導顆粒細胞出現LH受體，並隨著卵泡發育成熟，顆粒細胞與內膜細胞上的LH受體不斷增加。從初級卵泡發育階段開始，卵泡接受垂體促性腺激素的控制，促使其發育成熟。

卵泡期開始時，血中雌激素與孕激素濃度均處於低水平，對垂體FSH與LH分泌的反饋抑制作用較弱，血中FSH表現逐漸增高的趨勢，一二日後LH也有所增加。近年發現，卵泡液中存在一種促進FSH分泌的蛋白質，稱為促FSH釋放蛋白（FSH-releasing protein），可能對FSH的增加起一定的作用。生長發育的卵泡顆粒細胞上，除FSH受體增加外，還出現胰島素樣生長因子（IGF）及上皮生長因子（EGF）等與細胞增殖有關因子的受體，在FSH與各生長因子的作用下，顆粒細胞明顯發育與分化，併產生芳香化酶，可將內膜產生並彌散轉運至顆粒細胞的雄激素（主要為雄烯二酮）轉變為雌激素。LH與內膜細胞上的LH受體結合，通過cAMP-蛋白激酶系統，使膽固醇轉變為雄激素。內膜細胞產生雄激素，而在顆粒細胞轉變為雌激素，稱為雌激素分泌的雙重細胞學說（圖12-2）。

雌激素分泌的雙重細胞學說示意圖

圖12-2 雌激素分泌的雙重細胞學說示意圖

排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素明顯增多，血中的濃度迅速上升，與此同時，血中FSH的水平有所下降，這是因為：①雌激素選擇地對FSH分泌產生抑制作用；②顆粒細胞產生的卵泡抑制素也對FSH分泌發揮抑制作用。值得指出的是FSH濃度暫時處於低水平，但雌激素濃度並不因此而減少，卻反而持續增加，其原因是雌激素可加強內膜細胞的分化與生長，可使LH受體數量增加，從而加強合成雄激素及轉變為雌激素的過程。

至排卵前一天左右，血中雌激素濃度達到頂峰，在其作用下，下丘腦增強GnRH分泌，GnRH經垂體門脈轉運至腺垂體，刺激LH與FSH的分泌，以LH的分泌增加最為明顯，形成LH高峰（LH surge）。若事先用抗激素血清處理動物，則LH峰不再出現。毀損恆河猴下丘視前區後，LH峰也消失。所以，LH峰是由雌激素高峰所誘導出現的，雌激素這種促進LH大量分泌的作用，稱為雌激素的正反饋效應。

在LH峰出現之前，卵母細胞已基本發育成熟，但由於包圍卵母細胞的顆粒細胞分泌一種卵母細胞成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor,OMI），使卵母細胞成熟分裂中斷於前期。LH峰出現的瞬間，高濃度的LH立即抵消OMI的抑制作用，卵母細胞恢復中斷了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出，形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下，使卵泡壁溶解酶（如纖溶酶與原酶等）活性增加，導致卵泡壁溶化和鬆懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素，後者促使卵泡壁肌樣細胞收縮，於是卵細胞與附著的透明帶，放射冠從破裂的卵泡壁處被排出，定過程稱為排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被輸卵管傘捕獲被抑制，而注射外源LH或HCG（見後文）則能誘發排卵，可見LH峰是控制排卵發生的關鍵性因素。

在人類，每個月經周期起初有15-20個原始卵泡同時開始生長發育，但是通常只有1個卵泡發育成為優勢卵泡，最後發育成熟並排卵，其它卵泡均先後退化並形成閉鎖卵泡，其原因尚不十分清楚。

在卵泡期中，子宮內膜也發生相應的變化，主要表現為內膜增厚，腺體增多並變長，此期長為增生期。

（二）黃體期（排卵後期）

卵細胞排出後殘餘的卵泡壁內陷，血管破裂，血液進入腔內凝固，形成血體。血液被吸收後，大量新生血管長入，血體轉變為一個血管豐富的內分泌腺細胞團，外觀呈黃色，故稱為黃體（corpus luteum）。在LH作用下，顆粒細胞與內膜細胞分別轉化為粒黃體細胞與膜黃體細胞。LH通過cAMP-蛋白激酶系統，促使黃體細胞分泌大量的孕激素與雌激素，血中孕酮與雌二醇濃度因而明顯升高。在月經期中，雌激素髮生二次升高，第一次升高發生在卵泡期，第二次升高發生在黃體期，但第二次升高的程度稍低於第一次。在黃體期，料主水平的雌激素有增加黃體細胞上LH受體的作用，故有利於LH促進孕酮的合成，使孕酮維持於高水平。孕酮和雌激素濃度增加，將使下丘腦與腺垂體受到抑制， GnRh 釋放減少。FSH與 LH在血中濃度相應下降。

在黃體期，子宮內膜在雌激素作用的基礎上又接受孕激素的刺激，內膜細胞體積增大，糖原含量增加腺管由直變彎，分泌含糖原的粘液，故稱分泌期。在子宮的分泌期，一切為妊娠作好準備，「迎接」受精卵子。若不受孕，黃體的壽命為12-15天，黃體即退化，血中孕激素與雌激素濃度明顯下降，子宮內膜血管發生痙攣性收縮，隨後出現子宮內膜脫落與流血，出現月經。雌激素與孕激素分泌減少，使腺垂體FSH與LH的分泌又開始增加，重複另一周期。如懷孕，胎盤分泌絨毛膜促性腺激素（CG），使黃體功能繼續維持一定時間，適應妊娠的需要。（圖12-3）。

月經周期血中FSH、LH、E2及P含量的變化