醫學遺傳學/性染色體的結構畸變
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1．X染色體的結構異常 常見的X染色體結構異常有各種缺失、易位和等臂染色體。它們的臨床表現多樣，主要取決於涉及X染色體上的哪些區段異常，因為不同的區段載有的基因不同，缺失導致的症状也不同。Wyss等曾作一Turner症候群的核型與症状關係圖。有助於了解X染色體結構異常的表現（圖2-24）。
圖2-24 Turner症候群核型與症状相關圖
（1）X短臂缺失（XXp-）：Xp遠端缺失病人有諸如身材矮小等Turner症候群特徵，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner症候群的體征，又有性腺發育不全。X染色體長臂等染色體［X,i,(Xq)］的臨床表現與此類似，因為也缺失了整個短臂。
（2）X長臂缺失（XXq-）：缺失在q22以遠者，一般僅有性腺發育不全，原發閉經，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner症候群體征。缺失範圍較大，包括長臂近端者，有性腺發育不全外，一些患者還有其客觀存在體征。X染色體等臂染色體［Xi(p)］與此類似。Xq中間缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它體征，可見中段缺失與Turner體征出現有關。
通常部分缺失`形成環狀或等臂染色體的X均選擇性地失省事，從而保證有一條正常的X。
（3）易位：當X染色體與常染色體發生平衡易位時，由於基因平衡的保持，一般不會產生症状，此時失活的正常的X染色體。但如平衡易位斷點在q12-q26時，有活性的X在該區被分為兩部分，就會導致性腺發育異常。此外，如常染色體節段易位到X染色體產生不平衡易位時，多數產生雙著絲粒染色體，其表型取決於Xp或Xq上斷裂點的位置。
2．脆性X染色體症候群 本世紀初一些學者注意到智力下患者中邏輯性多於女性。1943年Martin和Bell在一個家系兩代人中發現11名邏輯性患者和兩名輕度智力低下的女性，認為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱為Martin-Bell症候群。
1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發現了長臂具有「隨體和呈細絲狀次縊痕」的X染色體。後來，Sortherland證明細絲位位於X染色體長臂2區7帶（Xq27）。它在低葉酸培養條件下表達，並提出了脆性部位（franile site）的概念。現今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為X染色體（fragileX,fra X）（圖2-25），而它所導致的疾病稱為脆性X染色體症候群。
圖2-25 脆性X染色體（Fra X）症候群
左圖：脆性X染色體
中圖：患者大耳`大頜
右圖：患者大睾丸
（1）發病率：本病在邏輯性中的發病率為1/1000~1/1500，僅次於先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。
（2）臨床表現：主要表現為中度到重度的智力低下，其它常見的特徵尚有身長和體重超過正常兒，發育快，前額突出，面中部發育不全，下頜大而前突，大耳，高齶弓，唇厚，下唇突出，另一個重要的表現是大睾丸症。一些患者還有多動症，攻擊性行為或孤癖症。20%患者有癲癇發作。過去曾認為由於女性有兩條X染色體，因此女性攜帶者不會發病，但由於兩條X染色體中有一條失活，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。
（3）發病的分子機理：現今在X脆性部們已發現了致病基因FMR-1，它含有（CGC）n 三核甘酸重複序列，後者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變（premutation ）無或只有輕微症状。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向受累後代傳遞過程中擴增，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性達到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變（full mutation）可關閉相鄰基因的表達，從而出現臨床症状。由前突變轉化為完全突變只發生母親向後代傳遞過程中。根據對脆性部位DNA序列的了解，現已可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴增等方法來檢出致病基因。
（4）治療：Lejeune 認為葉酸缺乏是Fra X症候群時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據稱可減輕多動症。
3．Y染色體及其結構異常 Y染色體用熒光染色時，因長臂未端有寬闊的極明亮的熒光帶，易與21、22號區別。Y染色體長臂的多態性非常明顯，存在種族差異，大Y在中國人和日本人中的比例較高。
4．Y染色體的數目異常 包括前已述及的XYY以及超Y症候群（XXYY，X--等）。Y染色體的結構異常包括Y的長臂或短臂缺失、等臂染色體i(Yq)和i（Yp）、環狀染色體和雙著絲粒染色體（為兩條Y的短臂 相連或兩條Y的長臂相融合）、倒位和各種涉及Y的易位（即Y與常染色體，Y與X染色體的易位等）。此外性反轉症候群46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一條X染色體所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突變的結果。
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