藥理學/腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位

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藥理學

利尿藥及脫水藥
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  - 利尿藥的臨床應用

尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌而實現的，現分述如下：

（一）腎小球

血液流經腎小球、除蛋白質和血細胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。原尿量的多少決定於有效濾過壓。凡能增加有效濾過壓的藥物當可利尿。如氨茶鹼，通過增加心肌收縮性，增加腎血流量及小球濾過率而利尿。但其利尿作用極弱，一般不作利尿用。正常人每日能形成180升原尿，但進入輸尿管的終尿每日僅1～2升，可見約99%的原尿在腎小管被再吸收，它是影響終尿量的主要因素。目前常用的利尿藥多數是通過減少腎小管對電解質及水的再吸收而發揮利尿作用的。

（二）腎小管

1．近曲小管此段再吸收Na⁺約佔原尿Na⁺量的60%～65%，原尿中約有90%的NaHCO₃及部分NaCl在此段被再吸收。

Na⁺在近曲小管的轉運可分成二相，Na⁺通過腔膜側進入胞內；再通過基底膜離開細胞，後者由鈉泵（K⁺、Na⁺、-ATPase）所驅動，此外，Na⁺在近端管可通過Na⁺-H⁺反向轉運系統（antiporter）與H⁺按1：1進行交換而進入細胞內。H⁺由小管細胞分泌到小管液中，並將小管液中的Na⁺換回到細胞內。H⁺的產生來自H₂O與CO₂所生成的H₂CO₃，這一反應需上皮細胞內碳酸酐酶的催化，然後H₂CO₃再解離成H⁺和HCO₃^-，H⁺將Na⁺換入細胞內，然後由Na⁺泵將Na⁺送至組織間液。

若H⁺的生成減少，則Na⁺-H⁺交換減少，致使Na⁺的再吸收減少而引起利尿。碳酸酐酶抑制劑乙醯唑胺（acetazolamide,diamox）能使H⁺的生成減少而發揮利尿作用。但作用弱，易致代謝性酸血症，故現少用。

目前尚無高效的作用於近曲小管的利尿藥，原因是藥物抑制了近曲小管Na⁺的再吸收後，使近曲小管腔內原尿增多，小管有所擴張，原尿吸收面積增大，尿流速度減慢而停留時間延長，從而近曲小管本身出現代償性再吸收，同時近曲小管以下各段腎小管也出現代償性再吸收增多現象。

2. 髓袢升枝粗段的髓質和皮質部髓袢升枝的功能與利尿藥作用關係密切。也是高效利尿藥的重要作用部位，此段再吸收原尿中30%～35%的Na⁺，而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜側K⁺-Na⁺-2Cl^-共同轉運（co-transport）系統所控。該轉運系統可將2個Cl^-，一個Na⁺和一個K⁺同向轉運到細胞內，其驅動力來自間液側K⁺、Na⁺-ATP酶對胞內Na⁺的泵出作用，即共同轉運的能量來自Na⁺濃度差的勢能，進入胞內的Cl^-，通過間液側離開細胞，K⁺則沿著腔膜側的鉀通道進入小管腔內，形成K⁺的再循環。

比較三類（四個藥）重要利尿藥的作用部位（在腎單位用黑色標記）、作用強度、作用持續時間以及不同電解質自尿中的排出量

圖27－1　比較三類（四個藥）重要利尿藥的作用部位（在腎單位用黑色標記）、作用強度、作用持續時間以及不同電解質自尿中的排出量

當原尿流經髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質時，也逐漸由高滲變為低滲，進而形成無溶質的淨水（free water,C_H2O），這就是腎對尿液的稀釋功能。同時NaCl被再吸收到髓質間質後，由於髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質組織間液的滲透壓逐步提高，最後形成呈滲透壓梯度的髓質高滲區。這樣，當尿液流經開口於髓質乳頭的集合管時，由於管腔內液體與高滲髓質間存在著滲透壓差。並經抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內擴散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱淨水的再吸收，這就是腎對尿液的濃縮功能。

髓袢升枝粗段細胞的Na+、K+、2Cl-共同轉運系統

圖27-2 髓袢升枝粗段細胞的Na⁺、K⁺、2Cl^-共同轉運系統

P=Na⁺-K⁺-ATP酶

實線^──代表主動轉運或次級主動轉運

虛線┄┄代表被動彌散

綜上所述，如當髓袢升枝粗段髓質和皮質部對NaCl的再吸收被抑制時，一方面腎的稀釋功能降低（淨水，即非滲透壓所吸引的水生成減少）；另一方面腎的濃縮功能也降低（淨水再吸收減少），排出大量滲透壓較正常尿為低的尿液，就能引起強大的利尿作用。高效利尿藥呋塞米等，可抑制升枝粗段髓質和皮質部對氯化鈉的再吸收，使腎的稀釋功能降低，淨水生成減少，同時又使腎的濃縮功能降低。中效噻嗪類利尿藥等，抑制髓袢升枝粗段皮質部（遠曲小管開始部分）對NaCl的再吸收，使腎的稀釋功能降低，但不影響腎的濃縮功能。

3. 遠曲小管及集合管此段再吸收原尿Na+約5%～10%，其再吸收方式除繼續進行Na+-H+交換外，同時也有Na+-K+交換過程，這是在醛固酮調節下進行的。醛固酮有三個作用：增加滲透酶蛋白（permeaseproteins）的合成而增強腔膜側Na+的內流；興奮間液側的K+-Na+-ATP酶；促進細胞的生物氧化過程以提供ATP，為Na+泵活動供能，通過這些作用增加遠曲小管、集合管對Na+的再吸收並分泌K+。如能抗醛固酮的調節功能或直接抑制K+-Na+交換，就會造成排Na+留K+而致利尿。螺內酯、氨苯蝶啶等藥作用於此部位，它們又稱留鉀利尿藥。

了解利尿藥的作用部位，有助於理解各類利尿藥效應力的高低，因後者是作用部位對Na⁺的再吸收能力所決定的。當然，實際用藥效果還受藥物用量、腎血流及血容量等因素的限制。

某種利尿藥對電解質的排泄也與該藥的作用部位有關，人體主要電解質是Na⁺、K⁺、Cl^-、HCO₃^-，現有的各種利尿藥都是排鈉利尿藥，用藥後Na⁺和Cl^-的排泄都是增加的，其排泄量的多少與利尿效應力一致，對鉀的排泄，除留鉀利尿藥外，其他利尿藥都能促進鉀排泄。因它們不抑制遠曲小管的K⁺-Na⁺交換，而且由於它們在遠曲小管以上各段減少了Na⁺的再吸收，使到達遠曲小管的尿液中含有較多的Na⁺，因而K⁺-Na⁺交換有所增加，另一方面由於利尿藥降低血容量而激活腎壓力感受器及腎交感神經而促進腎素的釋放，其結果是使醛固酮分泌增加，因而促進K⁺-Na⁺交換而導致K⁺外排增多。故應用這些利尿藥時應注意補K⁺。排HCO₃^-最多的利尿藥為乙醯唑胺。噻嗪類利尿藥也可使HCO₃^-的排泄略有增加，見表27-1。

表27-1 常用利尿藥對電解質排泄及排鈉力比較

藥物	尿電解質的排泄				排鈉力（濾過Na⁺量%）	主要作用部位	機　制
藥物	Na⁺	K⁺	Cl^-	HCO₃^-	排鈉力（濾過Na⁺量%）	主要作用部位	機　制
呋塞米依他尼酸布美他尼	+++	+	++++	0	～23	髓袢升枝粗段髓質和皮質部	抑制Na⁺、K⁺、 2Cl^-共同轉運系統
噻嗪類氯酞酮	++	+	++	+	～8	髓袢升粗段皮質部（遠曲小管開始部位）	抑制NaCl再吸收
螺內酯氨苯蝶啶阿米洛利乙醯唑胺	+ +	- ++	+ 0	0 +++	～2 ～4	遠曲小管及集合管近曲小管	競爭Ald 受體阻 Na⁺通道，抑制 NaCl再吸收 ↓胞內H⁺形成