病理學/Alzheimer病
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Alzheimer病又稱初老期痴呆，是以進行性痴呆為主要臨床表現的大腦變性性疾病，起病多在50歲以後。隨著人類壽命的延長，本病的發病率呈增高趨勢。按照美國的診斷標準，上海60歲以上人群發病率為3.46％。65歲以上人群為4.61％。臨床表現為進行性精神狀態衰變，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發生意識模糊等。患者通常在發病後5～6年內死於繼發感染和全身衰竭。
【病理變化】
肉眼觀，腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著（圖16-32），腦切面可見代償性腦室擴張。
圖16-32 初老期痴呆的腦
示腦明顯萎縮（A），與正常腦（B）的對比
鏡下，本病最主要的組織病變有：老年斑，神經原纖維纏結，顆粒空泡變性，Hirano小體等。
（1）老年斑：為細胞外結構，直徑為20～150μm，最多見於內嗅區皮質、海馬CA-1區，其次為額葉和頂葉皮質。銀染色顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團，剛果紅染色呈陽性反應，提示其中含澱粉樣蛋白，其中含該蛋白的前體β/A-4蛋白及免疫球蛋白成分。中心周圍有空暈環繞，外圍有不規則嗜銀顆粒或絲狀物質。電鏡下可見該斑塊主要由多個異常擴張變性之軸索突觸終末構成（圖16-33）。
圖16-33 老年斑
左側為典型的老年斑。中心為嗜銀團，圍以空暈，外圍為嗜銀性細顆粒及細絲，周圍見星形膠質細胞。右側見一正在形成的老年斑
（2）神經原纖維纏結：神經原纖維增粗扭曲形成纏結，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍色，而銀染色最為清楚。電鏡下證實其為雙螺旋纏繞的細絲構成，多見於較大的神經元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內側，額葉皮質的錐體細胞最為多見。此外，前腦底Meynert基底核及藍斑中也可見到。這一變化是神經元趨向死亡的標誌（圖16-34）。
圖16-34 神經原纖維纏結
腦皮質錐體細胞神經原纖維纏結增粗呈焰狀（Bielschowsky銀染色）
（3）顆粒空泡變性：表現為神經細胞胞漿中出現小空泡，內含嗜銀顆粒，多見於海馬Sommer區的錐體細胞。
（4）Hirano小體：為神經細胞樹突近端棒形嗜酸性包含體，生化分析證實大多為肌動蛋白，多見於海馬錐體細胞。
上述變化均非特異性，可見於無特殊病變之老齡腦，僅當其數目多並具特定的分布部位時才能作為Alzheimer病的診斷依據。
【病因和發病機制】
病因和發病機制不明。對於本病究竟是一獨立的疾病，還是一種加速的老化尚有不少爭議。本病的發病可能與下列因素有關：①受教育程度：上海的人群調查資料以及隨後世界大多數地區的調查資料證實，本病的發病率與受教育程度有關。文盲及初小文化人群中發病率最高，受到高中以上教育人群中發病率較低。病理研究表明，大腦皮質突觸的喪失先於神經元的喪失，突觸喪失的程度和痴呆的相關性較老年斑、神經原纖維纏結與痴呆的相關性更加明顯。人的不斷學習可促進突觸的改建，防止突觸的丟失。②遺傳因素：對初老期痴呆病中具有家屬遺傳史的病人（遺傳性Alzheimer病僅為本病一個少見類型）的研究表明，其控制基因在第21對染色體上，具有多個位點，某些位點與先天愚型（Down症）位點甚接近，因此後者的Alzheimer病的發病率較高。③神經細胞的代謝改變：老年斑中的澱粉樣蛋白的前體β/A-4蛋白是正常神經元膜上的一個跨膜蛋白，何以在本病中會發生不溶性沉澱的原因尚待探討。纏結的神經原纖維中神經微絲，τ蛋白等細胞骨架蛋白呈現過度的磷酸化。某些患者病腦中鋁的含量可高於正常。④繼發性的遞質改變：其中最主要的改變是乙醯膽鹼的減少。由於Meynert基底核神經元的大量缺失致其投射到新皮質、海馬、杏仁核等區域的乙醯膽鹼能纖維減少。綜上所述，目前已發現了本病的形態、生化、遺傳等各方面的異常改變，但病因和發病機制尚有待闡明。
病理診斷
由於Alzheimer病的病理變化均為非特異性，故必須根據老年斑和神經原纖維纏結的數目及部位，結合患者的年齡和臨床表現才能作出判斷。參考Khachaturian執筆的美國約定診斷標準（表16-4），併除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它變性疾病等，方可作出診斷。
表16-4 美國診斷Alzheimer病的標準
| 患者年齡 | 老年斑數（×200,/mm2） | 神經原纖維纏結（×200,/mm2） |
| ＜50歲 | ＞2～5 | ＞2～5 |
| ≤60 | ＞8 | ＞2～5 |
| ≤75 | ＞10 | ＞2～5 |
| ＞75 | ＞15 | 有或無 |
 變性疾病 | 慢性進行性舞蹈病  |
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