生物化學與分子生物學/DNA修復

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生物化學與分子生物學

DNA的生物合成
- DNA的損傷與修復
  - DNA的損傷
  - DNA修復

DNA修復(DNA repairing)是細胞對DNA受損傷後的一種反應，這種反應可能使DNA結構恢復原樣，重新能執行它原來的功能；但有時並非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這種DNA的損傷而能繼續生存。也許這未能完全修復而存留下來的損傷會在適合的條件下顯示出來(如細胞的癌變等)，但如果細胞不具備這修復功能，就無法對付經常發生的DNA損傷事件，就不能生存。所以研究DNA修復也是探索生命的一個重要方面，而且與軍事醫學、腫瘤學等密切相關。對不同的DNA損傷，細胞可以有不同的修復反應。

(一)回復修復

這是較簡單的修復方式，一般都能將DNA修復到原樣。

1.光修復　這是最早發現的DNA修復方式。修復是由細菌中的DNA光解酶(photolyase)完成，此酶能特異性識別紫外線造成的核酸鏈上相鄰嘧啶共價結合的二聚體，並與其結合，這步反應不需要光；結合後如受300－600nm波長的光照射，則此酶就被激活，將二聚體分解為兩個正常的嘧啶單體，然後酶從DNA鏈上釋放，DNA恢復正常結構。後來發現類似的修復酶廣泛存在於動植物中，人體細胞中也有發現。

2.單鏈斷裂的重接　DNA單鏈斷裂是常見的損傷，其中一部分可僅由DNA連接酶(ligase)參與而完全修復。此酶在各類生物各種細胞中都普遍存在，修復反應容易進行。但雙鏈斷裂幾乎不能修復。

損傷DNA的切除修復

圖16－21　損傷DNA的切除修復

3.鹼基的直接插入　DNA鏈上嘌呤的脫落造成無嘌呤位點，能被DNA嘌呤插入酶(insertase)識別結合，在K＋存在的條件下，催化游離嘌呤或脫氧嘌呤核苷插入生成糖苷鍵，且催化插入的鹼基有高度專一性、與另一條鏈上的鹼基嚴格配對，使DNA完全恢復。

4.烷基的轉移　在細胞中發現有一種O6甲基鳥嘌呤甲基轉移酶，能直接將甲基從DNA鏈鳥嘌呤O6位上的甲基移到蛋白質的半胱氨酸殘基上而修復損傷的DNA。這個酶的修復能力並不很強，但在低劑量烷化劑作用下能誘導出此酶的修復活性。

(二)切除修復(excision repair)　是修復DNA損傷最為普遍的方式，對多種DNA損傷包括鹼基脫落形成的無鹼基位點、嘧啶二聚體、鹼基烷基化、單鏈斷裂等都能起修復作用。這種修復方式普遍存在於各種生物細胞中，也是人體細胞主要的DNA修復機制。修復過程需要多種酶的一系列作用，基本步驟如圖16?1所示，①首先由核酸酶識別DNA的損傷位點，在損傷部位的5′側切開磷酸二酯鍵。不同的DNA損傷需要不同的特殊核酸內切酶來識別和切割。②由5′→3′核酸外切酶將有損傷的DNA片段切除。③在DNA聚合酶的催化下，以完整的互補鏈為模板，按5′→3′方向DNA鏈，填補已切除的空隙。④由DNA連接酶將新合成的DNA片段與原來的DNA斷鏈連接起來。這樣完成的修復能使DNA恢復原來的結構。

DNA損傷後重組修復

圖16-22　DNA損傷後重組修復

(三)重組修復(recombinational repair)

上述的切除修復在切除損傷段落後是以原來正確的互補鏈為模板來合成新的段落而做到修復的。但在某些情況下沒有互補鏈可以直接利用，例如在DNA複製進行時發生DNA損傷，此時DNA兩條鏈已經分開，其修復可用圖16?2所示的DNA重組方式：①受損傷的DNA鏈複製時，產生的子代DNA在損傷的對應部位出現缺口。②另一條母鏈DNA與有缺口的子鏈DNA進行重組交換，將母鏈DNA上相應的片段填補子鏈缺口處，而母鏈DNA出現缺口。③以另一條子鏈DNA為模板，經DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填補母鏈DNA的缺口，最後由DNA連接酶連接，完成修補。

重組修復不能完全去除損傷，損傷的DNA段落仍然保留在親代DNA鏈上，只是重組修復後合成的DNA分子是不帶有損傷的，但經多次複製後，損傷就被「沖淡」了，在子代細胞中只有一個細胞是帶有損傷DNA的。

(四)SOS修復

「SOS」是國際上通用的緊急呼救信號。SOS修復是指DNA受到嚴重損傷、細胞處於危急狀態時所誘導的一種DNA修復方式，修復結果只是能維持基因組的完整性，提高細胞的生成率，但留下的錯誤較多，故又稱為錯誤傾向修復(errorprone repair)，使細胞有較高的突變率。

SOS修復

圖16－23　SOS修復

如圖16－23所示，當DNA兩條鏈的損傷鄰近時，損傷不能被切除修復或重組修復，這時在核酸內切酶、外切酶的作用下造成損傷處的DNA鏈空缺，再由損傷誘導產生的一整套的特殊DNA聚合酶桽OS修復酶類，催化空缺部位DNA的合成，這時補上去的核苷酸幾乎是隨機的，但仍然保持了DNA雙鏈的完整性，使細胞得以生存。但這種修復帶給細胞很高的突變率。

應該說目前對真核細胞的DNA修復的反應類型、參與修復的酶類和修復機制了解還不多，但DNA損傷修復與突變、壽命、衰老、腫瘤發生、輻射效應、某些毒物的作用都有密切的關係。人類遺傳性疾病已發現4000多種，其中不少與DNA修復缺陷有關，這些DNA修復缺陷的細胞表現出對輻射和致癌劑的敏感性增加。例如著色性干皮病(xerodermapigmentosum)就是第一個發現的DNA修復缺陷性遺傳病，患者皮膚和眼睛對太陽光特別是紫外線十分敏感，身體暴光部位的皮膚乾燥脫屑、色素沉著、容易發生潰瘍、皮膚癌發病率高，常伴有神經系統障礙，智力低下等，病人的細胞對嘧啶二聚體和烷基化的清除能力降低。