生物化學與分子生物學/嘧啶核苷酸的合成代謝

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生物化學與分子生物學

核苷酸代謝
- 核苷酸的化學結構
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- 脫氧核糖核苷酸的生成
- 核苷酸的分解代謝

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嘧啶核苷酸合成也有兩條途徑：即從頭合成和補救合成。本節主要論述其從頭合成途徑。

(一)嘧啶核苷酸的從頭合成

與嘌呤合成相比，嘧啶核苷酸的從頭合成較簡單，同位素示蹤證明，構成嘧啶環的N1、C4、C5及C6均由天冬氨酸提供，C3來源於CO2，N3來源於谷氨醯胺。(圖8-7)

嘧啶環合成的原料來源

圖8-7　嘧啶環合成的原料來源

嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶環，然後再與磷酸核糖相連而成的。

1.尿嘧啶核苷酸(UMP)的合成，由6步反應完成：(圖8-8)

UMP的生物合成

圖8-8　UMP的生物合成

(1)合成氨基甲醯磷酸(carbamoyl phosphate)：嘧啶合成的第一步是生成氨基甲醯磷酸，由氨基甲醯磷酸合成酶Ⅱ(carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ，CPS－Ⅱ)催化CO2與谷氨醯胺的縮合生成。正如胺基酸代謝中所討論的，氨基甲醯磷酸也是尿素合成的起始原料。但尿素合成中所需氨基甲醯磷酸是在肝粒線體中由CPS－Ⅰ催化合成，以NH3為氮源；而嘧啶合成中的氨基甲醯磷酸在胞液中由CPSⅡ催化生成，利用谷氨醯胺提供氮源。CPS－Ⅰ和CPS－Ⅱ的比較見下表8-1。

(2)合成甲醯天冬氨酸(carbamoyl aspartate)：由天冬氨酸氨基甲醯轉移酶(aspartate transcarbamoylase，ATCase)催化天冬氨酸與氨基甲醯磷酸縮合，生成氨基甲醯天冬氨酸(carbamoyl aspartate)。此反應為嘧啶合成的限速步驟。ATCase是限速酶，受產物的反饋抑制。不消耗ATP，由氨基甲醯磷酸水解供能。

表8-1　兩種氨基甲醯磷酸合成酶的比較

	氨基甲醯磷酸合成酶Ⅰ	氨基甲醯磷酸合成酶Ⅱ
分布	粒線體現肝臟）	胞液（所有細胞）
氮源	氨	谷氨醯胺
變構激活劑	N乙醯谷氨酸	無
反饋抑制劑	無	UMP（哺乳類動物）
功能	尿素合成	嘧啶合成

(3)閉環生成二氫乳清酸(dihydroortate)：由二氫乳清酸酶(dihyolroorotase)催化氨基甲醯天冬氨酸脫水、分子內重排形成具有嘧啶環的二氫乳清酸。

(4)二氫乳清酸的氧化：由二氫乳清酸還原酶(dihydroorotate dehyolrogenase)催化，二氫乳清酸氧化生成乳清酸(orotate)。此酶需FMN和非血紅素Fe2＋，位於粒線體內膜的外側面，由醌類(quinones)提供氧化能力，嘧啶合成中的其餘5種酶均存在於胞液中。

(5)獲得磷酸核糖：由乳清酸磷酸核糖轉移酶催化乳清酸與PRPP反應，生成乳清酸核苷酸(orotidine-5′-monophosphate，OMP)。由PRPP水解供能。

(6)脫羧生成UMP：由OMP脫羧酶(omp decarboxylase)催化OMP脫羧生成UMP。

Jones等研究表明，在動物體內催化上述嘧啶合成的前三個酶，即CPS－Ⅱ，天冬氨酸氨基甲醯轉移酶和二氫乳清酸酶，位於分子量約210kD的同一多肽鏈上，是一個多功能酶；因此更有利於以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。與此相類似，反應(5)和(6)的酶(乳清酸磷酸核糖轉移酶和OMP脫羧酶)也位於同一條多肽鏈上。嘌呤核苷酸合成的反應(3)、(4)、(6)，反應(7)和(8)及反應(10)和(11)也均為多功能酶。這些多功能酶的中間產物並不釋放到介質中，而在連續的酶間移動，這種機制能加速多步反應的總速度，同時防止細胞中其它酶的破壞。

2.UTP和CTP的合成

三磷酸尿苷(UTP)的合成與三磷酸嘌呤核苷的合成相似。