卓樂定
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卓樂定——卓越症状控制的新型抗精神分裂症藥
鹽酸齊拉西酮(卓樂定)是2007年底在中國上市的一種新型非典型抗精神病藥,由輝瑞製藥公司於1987年研製合成,現已獲得美國、瑞典、紐西蘭等超過89個國家批准上市。目前在美國等國家,齊拉西酮的適應證包括精神分裂症、BPD急性躁狂發作及混合性發作。
卓樂定（鹽酸齊拉西酮膠囊）是一種新型抗精神分裂症藥物，它不僅能快速持久控制精神分裂症患者的陽性和陰性症状、並能有效改善認知功能和抑鬱焦慮症狀，長期使用能有效防止複發；同時卓樂定還具有良好的安全性，極少發生錐體外系副反應和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制症状外，還對患者的體重及糖脂代謝不良影響極小，有效避免了藥物引起的糖尿病和心血管疾病風險，實現了抗精神病藥物療效、安全性和耐受性的完美統一。截至2006年 季度，卓樂定已經在全球89 個國家上市，處方量超過700 萬張，治療患者達175 萬。
附：卓樂定說明書：
【藥品名稱】
藥品名：卓樂定
通用名：齊拉西酮
【性狀】
鹽酸齊拉西酮的化學名稱為 ：5-[2-[4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2（1H）-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物，其分子式：C21H21ClN4OS.HCl.H2O，分子量 ：467.42。
本品為硬膠囊，內容物為類白色至微粉色粉末。
【藥理作用】
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結構與吩噻嗪類或丁醯苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺H1受體具有中等親和力，對包括M膽鹼能受體在內的其他受試受體/結合位點未見親和力。齊拉西酮對多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對5HT1A受體具有激動作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。與其他抗精神分裂症藥物一致，齊拉西酮的作用機制不明確。研究認為其抗精神分裂症作用可能是通過對多巴胺D2和5HT2受體的拮抗作用來發揮的，對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導致其他治療作用和副作用的原因。對H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產生嗜睡的原因，對α1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產生體位性低血壓的原因。臨床試驗國外上市前對本品進行了以下研究：3個短期（4周和6周研究）和1個長期（52周研究）對照研究評價了齊拉西酮治療符合DSM-III-R精神分裂症或分裂情感性精神障礙診斷標準的住院患者的療效，這些研究中使用了幾個評估工具評定精神病性症状和體征，包括簡明精神疾病評定量表（BPRS）和陽性和陰性症状評定量表(PANSS)，這2個量表包括多項精神心理學條目，經常用在評價藥物治療精神疾病療效的研究中。另一個傳統的評估工具，是臨床總體印象量表(CGI)，反映了有經驗的對精神分裂症症状表現非常熟悉的評估者對患者總體臨床狀態的印象。另外，在一些臨床研究中，還使用了陰性症状量表(SANS)和蒙哥馬利抑鬱量表(MADRS)。在這項52周的安慰劑對照維持治療研究中 (N=294)，齊拉西酮劑量20、40和80 mg bid，預防疾病的複發的效果明顯優於安慰劑治療，BPRS總分和精神症状因子分、CGI、PANSS總分和陰性症状分量表分以及由於社會功能的總體印象量表評分，都明顯優於安慰劑。齊拉西酮和安慰劑治療由於不良反應而停藥的比例分別是7-10%，安慰劑組為15%。2個多中心、安慰劑對照研究中，評價了齊拉西酮治療急性精神分裂症患者，伴有臨床意義的抑鬱症狀(MADRS≥ (greater than or equal to) 14)，經齊拉西酮治療後抑鬱症状明顯改善，一項研究中，齊拉西酮劑量為60 mg，每日2次 ；另一項研究中，齊拉西酮劑量為80 mg，每日2次 ；MADRS評分與安慰劑組比較，療效差異具有統計學顯著性 (p<0.05)。
【藥代動力學】
齊拉西酮的藥理活性主要來自原形藥物。口服鹽酸齊拉西酮後經胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時達血漿峰濃度，1-3天達到穩態血濃度，血漿蛋白結合率大於99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為1.5 L/kg，餐時服用20 mg藥物的絕對生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。在推薦的臨床劑量範圍內，齊拉西酮的平均終末半衰期（T?）約為7小時，平均表觀系統清除率為7.5 mL/min/kg。血漿蛋白結合率大於99%。口服齊拉西酮後主要經肝臟充分代謝，僅少量原形藥經尿液（<1%）和糞便（<4%）排泄。
齊拉西酮主要經3種代謝途徑消除、生成4種主要的循環代謝產物 ：苯並異噻唑(BITP)亞碸、BITP-碸、齊拉西酮亞碸和S-甲基-二氫齊拉西酮。經尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉西酮約為44%。體外人肝細胞組分研究表明，經兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP 3A4，CYP 1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足1/3的齊拉西酮經細胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經醛氧化酶代謝清除。對醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動劑情況尚不清楚。年齡、性別和種族對齊拉西酮藥代動力學無影響，不需要調整劑量。
吸煙 ：體外人肝細胞酶進行的研究表明，齊拉西酮不是CYP 1A2酶的底物，吸煙應該對齊拉西酮的藥代動力學無影響。群體藥代動力學研究結果與體外研究結果一致，群體藥代動力學研究表明，吸煙和不吸煙對齊拉西酮的藥代動力學無影響。
腎損傷 ：齊拉西酮代謝率高，經腎分泌的原形藥物低於1%，單獨腎損傷對齊拉西酮的藥代動力學無明顯影響，不需根據腎功能損傷程度調整用藥劑量。
肝損傷 ：齊拉西酮主要經肝臟清除，肝損傷會導致齊拉西酮AUC增加。對13例Childs-Pugh A型和B型壞死性肝炎受試者進行的多劑量（20 mg，每日2次，連續5天）研究結果顯示，Childs-PughA型和B型受試者與相匹配的對照者（n=14）比較，AUC0-12分別增加13%和34%。肝損害者的半衰期為7.1小時，而對照者為4.8小時。在狗體進行的毒理研究，當給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量2倍的劑量時，出現肝內膽汁淤積和血清ALT升高、鹼性磷酸酶升高。在嚴重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經驗還不足，因此，在這組患者中，應謹慎使用齊拉西酮。
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