醫學遺傳學/癌基因

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醫學遺傳學基礎

腫瘤與遺傳
- 腫瘤發病的遺傳機理
  - 體細胞突變
  - 癌基因
  - 腫瘤抑制基因

與腫瘤發生相關的基因可分為兩大類：一類稱為癌基因（oncogenes）,它們能促進細胞的生長和增殖；另一類稱腫瘤抑制基因（tumor-suppresor gene）或抑癌基因，它們能調節細胞的生長和分化而抑制腫瘤的發生。這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增強細胞生長和增殖，或去除正常的生長抑制，結果都會導致腫瘤發生。

癌基因：在致瘤病毒、人體和動物腫瘤都發現了能導致細胞惡性轉化的核酸片段，稱之為癌基因。來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc），來自細胞的稱為細胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene），它們具有轉化的潛能，可被激活成為癌基因。後來發現從酵母菌到人類的正常細胞幾乎都有與之類似的片段。這種進化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學意義。

最早發現的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因，以後又發現了與之同源的、見於正常雞細胞的細胞癌基因（c-src）。許多癌基因都以最先見於的病毒來命名，如見於猴肉瘤病毒（Simian sarcoma）的稱為sis基因，見於鳥類髓細胞增多症病毒（Myelocytomatosis）的稱為myc基因等。最早發現的人類癌基因是H-ras基因，它是通過用人膀胱癌細胞系提取的DNA片段轉染小鼠細胞，引起後者惡性轉化而證實。以後在其他許多腫瘤和白血病也證明了人癌基因的存在。

1．癌基因的功能和分類 已知的原癌基因已近100種，其中許多已定位不同的染色體區帶。這些基因與細胞的生長、增殖等基本功能有關。它們或編碼生長因子、生長因子受體和蛋白激酶而在生長信號的傳遞和細胞分裂中發揮作用；或者編碼DNA結合蛋白而參與基因的表達或複製的調控（表9-2）。因此，可以按原癌基因的產物將其分為若干類型。如以src為代表的酪氨酸激酶類，以ras 為代表的G蛋白類，以myc為代表的核蛋白類，以sis為代表的生長因子類，以reb為代表的生長因子受體類等。原癌基因在個體發育或細胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時卻不表達或表達受到嚴格的控制，當其發生突變或被異常激活時，產生的癌蛋白在性質或數量上異於正常，就可能導致細胞發生惡性轉化。

表9-2 一些重要的癌基因

癌基因	來源	染色體定位	生化性質
信號傳導蛋白
abl	Abelson鼠白血病病毒	9q34	蛋白激酶
src	雞Rous肉瘤病毒	20q12-13	蛋白激酶
trk	人大腸癌	1q32	蛋白激酶
H-ras	Harvery大鼠肉瘤病毒	11p15.5	GTPase
N-ras	各種人類腫瘤（如神經母細胞瘤）	1p13	GTPase
分泌生長因子
sis	猴肉瘤病毒	22q12.3-13.1	血小板生長因子（PLGF）β鏈
生長因子細胞
表面受體
erb-A		17q21-22	固醇受體
核蛋白結合蛋白
myc	雞肉瘤	8q24	結合DNA
N-myc	人神經母細胞瘤	2p24	未知

2．癌基因的激活 癌基因可以通過多種方式被激活而過度表達。

（1）突變激活：體細胞內的原癌基因可以因點突變而成為癌基因，產生異常的基因產物；也可由於點突變使基因擺脫正常的調控而過度表達。因此，突變激活又稱為激活的質變模式（qualitative model）。例如在膀胱癌細胞株由於癌基因ras的12位密碼子GGC變為GTC，使甘氨酸變為纈氨酸，結果導致細胞具有轉化細胞的特徵。現今已在膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發現了ras基因，後者編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白。

（2）易位激活：易位導致癌基因的重排或融合，產生異常的蛋白而使細胞轉化。例如慢性粒細胞白血病9；22易位，形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細胞的惡性轉化。

原癌基因通過易位插到強力的啟動子附近也可導致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8號染色體易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，易位使c-myc置於免疫球蛋白H鏈基因的啟動子控制下。免疫球蛋白基因是一個活躍的基因，為了抵抗進入體內的各種抗原，它不斷編碼各種抗體蛋白，其啟動子特別活躍，因而易位的c-myc基因轉錄活性明顯增高。增多的myc蛋白質使一些控制生長的基因活化，最終導致細胞惡變。

（3）癌基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增而過度表達。在腫瘤細胞尤其是胚胎神經組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體（double minutes）和染色體上的均染區（homogenouslystaining region）就是原癌基因DNA片段擴增的表現。例如，在腫瘤細胞中c-myc癌基因可擴增數百到數千倍。