醫學遺傳學/癌基因

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腫瘤發生相關的基因可分為兩大類:一類稱為癌基因(oncogenes),它們能促進細胞的生長和增殖;另一類稱腫瘤抑制基因(tumor-suppresor gene)或抑癌基因,它們能調節細胞的生長和分化而抑制腫瘤的發生。這兩類基因的作用正好相反。它們的異常,或增強細胞生長和增殖,或去除正常的生長抑制,結果都會導致腫瘤發生。

癌基因:在致瘤病毒、人體和動物腫瘤都發現了能導致細胞惡性轉化的核酸片段,稱之為癌基因。來自病毒的稱為病毒癌基因(v-onc),來自細胞的稱為細胞癌基因(c-onc)或原癌基因(proto-oncogene),它們具有轉化的潛能,可被激活成為癌基因。後來發現從酵母菌到人類的正常細胞幾乎都有與之類似的片段。這種進化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學意義。

最早發現的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因,以後又發現了與之同源的、見於正常雞細胞的細胞癌基因(c-src)。許多癌基因都以最先見於的病毒來命名,如見於猴肉瘤病毒(Simian sarcoma)的稱為sis基因,見於鳥類髓細胞增多症病毒(Myelocytomatosis)的稱為myc基因等。最早發現的人類癌基因是H-ras基因,它是通過用人膀胱癌細胞系提取的DNA片段轉染小鼠細胞,引起後者惡性轉化而證實。以後在其他許多腫瘤和白血病也證明了人癌基因的存在。

1.癌基因的功能和分類 已知的原癌基因已近100種,其中許多已定位不同的染色體區帶。這些基因與細胞的生長、增殖等基本功能有關。它們或編碼生長因子、生長因子受體蛋白激酶而在生長信號的傳遞和細胞分裂中發揮作用;或者編碼DNA結合蛋白而參與基因的表達或複製的調控(表9-2)。因此,可以按原癌基因的產物將其分為若干類型。如以src為代表的酪氨酸激酶類,以ras 為代表的G蛋白類,以myc為代表的核蛋白類,以sis為代表的生長因子類,以reb為代表的生長因子受體類等。原癌基因在個體發育或細胞分裂的一定階段十分重要,但在成體或平時卻不表達或表達受到嚴格的控制,當其發生突變或被異常激活時,產生的癌蛋白在性質或數量上異於正常,就可能導致細胞發生惡性轉化。

表9-2 一些重要的癌基因

癌基因 來源 染色體定位 生化性質
信號傳導蛋白
abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶
src 雞Rous肉瘤病毒 20q12-13 蛋白激酶
trk 人大腸癌 1q32 蛋白激酶
H-ras Harvery大鼠肉瘤病毒 11p15.5 GTPase
N-ras 各種人類腫瘤(如神經母細胞瘤 1p13 GTPase
分泌生長因子
sis 猴肉瘤病毒 22q12.3-13.1 血小板生長因子(PLGF)β鏈
生長因子細胞
表面受體
erb-A 17q21-22 固醇受體
核蛋白結合蛋白
myc 雞肉 8q24 結合DNA
N-myc 神經母細胞瘤 2p24 未知

2.癌基因的激活 癌基因可以通過多種方式被激活而過度表達。

(1)突變激活:體細胞內的原癌基因可以因點突變而成為癌基因,產生異常的基因產物;也可由於點突變使基因擺脫正常的調控而過度表達。因此,突變激活又稱為激活的質變模式(qualitative model)。例如在膀胱癌細胞株由於癌基因ras的12位密碼子GGC變為GTC,使甘氨酸變為纈氨酸,結果導致細胞具有轉化細胞的特徵。現今已在膀胱癌、結腸癌等許多腫瘤發現了ras基因,後者編碼一種膜蛋白,稱為p21蛋白。

(2)易位激活:易位導致癌基因的重排或融合,產生異常的蛋白而使細胞轉化。例如慢性粒細胞白血病9;22易位,形成了一種結構與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細胞的惡性轉化。

原癌基因通過易位插到強力的啟動子附近也可導致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8號染色體易位到14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近,易位使c-myc置於免疫球蛋白H鏈基因的啟動子控制下。免疫球蛋白基因是一個活躍的基因,為了抵抗進入體內的各種抗原,它不斷編碼各種抗體蛋白,其啟動子特別活躍,因而易位的c-myc基因轉錄活性明顯增高。增多的myc蛋白質使一些控制生長的基因活化,最終導致細胞惡變。

(3)癌基因擴增:原癌基因還可因某種原因自身擴增而過度表達。在腫瘤細胞尤其是胚胎神經組織腫瘤細胞中有時見到的雙微體(double minutes)和染色體上的均染區 (homogenouslystaining region)就是原癌基因DNA片段擴增的表現。例如,在腫瘤細胞中c-myc癌基因可擴增數百到數千倍。

參看

32 體細胞突變 | 腫瘤抑制基因 32
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