醫學免疫學/機體抗腫瘤免疫的機制

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醫學免疫學

腫瘤免疫
- 腫瘤抗原
- 機體抗腫瘤免疫的機制
- 腫瘤的免疫學檢測
- 腫瘤的免疫治療

機體的免疫功能與腫瘤的發生有密切關係，當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤發生率增高。

正常機體每天有許多細胞可能發生突變，併產生有惡性表型的瘤細胞，但一般都不會發生腫瘤，對此，Burner提出了免疫監視學說，認為機體免疫系統通過細胞免疫機制能識別並特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當機體免疫監視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。目前認為，機體的免疫監視，而在機體內不斷生長的，目前尚無完全令人滿意的解釋。

腫瘤發生後，機體可通過免疫效應機制發揮抗腫瘤作用。機體抗腫瘤免疫的機制包括細胞免疫和體液免疫兩方面，這兩種機制不是孤立存在和單獨發揮作用的，它們相互協作共同殺傷腫瘤細胞，一般認為，細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式，體液免疫通常僅在某些情況下起協同作用。對於大多數免疫原性強的腫瘤，特異性免疫應答是主要的，而對於免疫原性弱腫瘤，非特異性免疫應答可能具有更主要的意義。

一、體液免疫機制

抗腫瘤抗體雖然可通過以下幾種方式發揮作用，但總體來說，抗體並不是抗腫瘤的重要因素。

（一）激活補體系統溶解腫瘤細胞

細胞毒性抗體（IgM）和某些IgG 亞類（IgG1、IgG3）與腫瘤細胞結合後，可在補體參與下，溶解腫瘤細胞。

（二）抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

IgG類抗體能使多種效應細胞如巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等發揮ADCC效應，使腫瘤細胞溶解。該類細胞介導型抗體比上述的補體依賴的細胞毒抗體產生快、在腫瘤形成早期即可在血清中檢出。

（三）抗體的調理作用

吞噬細胞可通過其面Fc受體而增強吞噬結合了抗體的腫瘤細胞，具有這種調理作用的抗體是IgG類。

（四）抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

例如轉鐵蛋白可促進某些腫瘤細胞的生長，其抗體可通過封閉轉鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細胞的生長。

（五）抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失

抗體與腫瘤細胞抗原結合後，可修飾其表面結構，使腫瘤細胞粘附特性發生改變甚至喪失，從而有助於控制腫瘤細胞的生長的轉移。

二、細胞免疫機制

細胞免疫比體液免疫在抗腫瘤效應中發揮著更重要的作用。除了下述幾種在細胞免疫機制中起作用的效應細胞外，目前認為中性細胞，嗜酸性粒細胞也參與抗腫瘤作用。

（一）T細胞

在控制具有免疫性腫瘤細胞的生長中，T細胞介導的免疫應答反應起重要作用。抗原致敏的T細胞只能特異地殺傷、溶解帶有相應抗原的腫瘤細胞，並受MHC限制。可包括MHCⅠ類抗原限制的CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和MHCⅡ類抗原限制的CD4+輔助性T細胞（TH）。若要誘導、激活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，腫瘤抗原須在細胞內加工成腫瘤肽，然後與MHCⅠ類分子結合共表達於腫瘤細胞表面，而被CD8+CTL識別。或者先從腫瘤細胞上脫落下，然後由抗原呈遞細胞（APC）攝取，加工成多肽分子，再由細胞表面的MHCⅡ類抗原分子呈遞給CD4+TH細胞。目前認為，激活T細胞需要雙重信號刺激（見圖11-3），T細胞抗原受體與腫瘤抗結合後，提供T細胞活化的第一信號，由APC上的某些分子如細胞間粘附分子（intercellular adhesionmolecules,ICAMs）、淋巴細胞功能相關抗原3（lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3）、血管細胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1VCAM-1）、B7等與T細胞上相應的受體結合後，可向T細胞提供活化的第二信號。在提供T細胞活化的膜分子中，B7分子研究得較清楚。B7可與T細胞上的相應受體即CD28/CTLA-4相結合，B7起到與抗原共同刺激T細胞的作用。由於腫瘤細胞雖可表達MHCⅠ類抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有效地激活T細胞介導的抗腫瘤免疫。CD8+CTL殺傷腫瘤細胞的機制有二：一是通過其抗原受體識別腫細胞上的特異性抗原，並在TH細胞的輔助下活化後直接殺傷腫瘤細胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如γ干擾素、淋巴毒素等間接地殺傷腫瘤細胞。CD4+T可產生淋巴因子增強CTL的功能並可激活巨噬細胞或其他APC，從而參與抗腫瘤作用。

（二）NK細胞

NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分，它不需預先致敏即能殺傷腫瘤細胞，其殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性。NK細胞是一類在腫瘤早期起作用的效應細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線。

自然細胞毒細胞(natural cytototxic cell,NC)是另一類在功能、表面標誌、殺瘤細胞譜方面與NK細胞有所不同的抗腫瘤效應細胞，在體內抗腫瘤免疫效應中也起一定作用。

（三）巨噬細胞

巨噬細胞在抗腫瘤免疫中不僅是作為呈遞抗原的APC，而且也是參與殺傷腫瘤的效應細胞。體內注射選擇性的巨噬細胞抑制劑，如矽石或抗巨噬細胞血清，能加速機體內腫瘤生長；而使用卡介苗或短小棒狀桿菌等使巨噬細胞激活，則腫瘤生長受到抑制，腫瘤轉移亦減少。病理活檢的資料表明，病人的腫瘤組織周圍若有明顯的巨噬細胞浸潤，腫瘤轉移擴散的發生率較低，預後也較好；反之，腫瘤轉移擴散率高，預後較差。巨噬細胞殺傷腫瘤細胞的機制有以下幾個方面：①活化的巨噬細胞與腫瘤細胞結合後，通過釋放溶細胞酶直接殺傷腫瘤細胞；②處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細胞以產生特異性抗腫瘤細胞免疫應答；③巨噬細胞表面上有Fc受體，可通過特異性抗體介導ADCC效應殺傷腫瘤細胞；④活化的巨噬細胞可分泌腫瘤壞死亡因子（TNF）等細胞毒性因子間接殺傷腫瘤細胞。