蛋白酪氨酸激酶

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蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶,能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化,在細胞生長、增殖分化中具有重要作用。迄今發現的蛋白酪氨酸激酶中多數是屬於致癌RNA病毒癌基因產物,也可由脊椎動物原癌基因產。根據PTK是否存在於細胞膜受體可將其分成非受體型和膜受體型。

1.非受體型 以src基因產物為代表,此外還有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。徐後兩者外,其餘非受體型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理約為60kDa的蛋白質,它們之間除了N末端80個胺基酸組成不同外,其作部分都 非常相似。

2.受體型 根據它們的結構不同,受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型,其中較常見的有4種類型(圖8-5)。

(1)表皮生長因子受體(EGFR)家族:EGF-R家族成員包括EGF-R(分子量為170kDa,廣泛表達於多種組織細胞中)、erbB2/neu 及erbB-3基因表達產物。其家族成員的特點是在胞膜外有兩個富含半胱氨酸的區域,胞漿內含有一個有酪氨酸激酶活化性的區域。

(2)胰島素受體家族:其家族成員包括胰島素受體(insulin receptor,IR)、胰島素樣生長因子-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)以及胰島素相關受體(insulin related receptor,IRR)。胰島素受體家族成員是由二個α亞單位和二個β亞單位通過鏈間二硫鍵形成的異源四聚體。其中α亞單位為配體結合部位;β亞單位的胞漿內部分含有酪氨酸激酶活性區域。

(3)PDGF/MCSF/SCF受體家族:其家族成員包括血小板衍生的生長因子α受體(PDGF-αR)、PDGF-βR、巨噬細胞集落刺激因子受體(M-CSFR)以及幹細胞生長因子受體(SCFR)。以上成員的特點是胞膜外含有5個免疫球蛋白結構域,胞漿內含有兩個呈串聯結構的酪酸激酶功能區。

(4)成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族:FGFR家族成員有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGF4。它們的特點是在胞膜外含有3個免疫球蛋樣結構域,其中在第1和第2結構域之間有一個含8個連續的酸性胺基酸結構,又稱酸性盒結構域(acid box domain);胞漿內含有兩個呈串聯結構的酷氨酸激酶功能區。

家體型酪氨酸蛋白激酶所介導的信號傳遞途徑中涉及到一種重要的蛋白激酶即絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)。MAPK屬於一種Ser/Thr蛋白激酶,可在多種不同的信號轉導途徑中充當一種共同的信號轉導成份,且在細胞周期調控中發揮重要的作用。目前MAPK家族中至少有4個成員已被純化和深入研究。如p42mapk,p44erk1,p54MAPK及p44mpk。這些MAPK最初由於不同的研究目的而被發現,因而它們各自還有著其它一些名稱。如p42mapk也稱為微管相關蛋白激酶(microtubule-associated protein-2 kinase,MAP-2k)及細胞外信號調節的激酶2(extracellular signal-regulated kinase2,ERK2)等。

屬於src家族的蛋白酪氨酸激酶是一組膜結合蛋白,包括p60arc、p56lck、p59fyn、p59yes、(p62ues)、p56lyn、p59hck、p55fgr和p55blk等成員。但由於src家族PTKs缺乏胞外及跨膜序列,因此這些src家族PTKs通過其N末端與細胞膜表面蛋白的胞漿內結構域相連接,從而發揮信號轉導作用(表8-2)。已證實p56lck參加CD4和CD8介導的信號傳遞;p59fyn參加TCR/CD3複合體介導的信號傳遞;p56lyn參加B細胞受體(BCR)介導的信號傳遞。經TCR途徑T細胞活化後最早生化事件是幾種內源性底物酪氨酸磷酸化水平的升高。這種酪氨酸磷酸化可能由p56kk或一個與PTK相關的稱為p59fyn所介導。p59fyn主要表達於T淋巴中,發揮某些獨特的調節功能。然而,還有一些調節功能更為廣泛的PTKs表達於包括T細胞在內的多種細胞類型中,包括:(1)最初從小鼠脾細胞中發現的tk1蛋白產物;(2)在T細胞有絲分裂中數量可見增加並同T細胞瘤的發生有關的p34pim;(3)表達於T細胞中c-abl、ltk、c-kit和其它原癌基因蛋白產物。這些PTKs的確切功能還不清楚。

2.Tyrosine kinases are a subclass of protein kinase, see there for the principles of protein phosphorylation

3.A tyrosine kinase is an enzyme that can transfer a phosphate group from ATP to a tyrosine residue in a protein. Tyrosine kinases are a subgroup of the larger class of protein kinases. Phosphorylation of proteins by kinases is an important mechanism in signal transduction for regulation of enzyme activity.

4.There are over 100 3D structures of tyrosine kinases available at the Protein Data Bank. An example is PDB 1IRK, the crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor.

5.Most tyrosine kinases have an associated protein tyrosine phosphatase

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