細胞周期調節

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細胞周期調節(cell cycle regulation)，細胞周期是單個真核細胞生長和分裂成子細胞的過程，可分為G₁、S、G₂及M各期。這是由許多細胞周期調節因子參與調控的生物化學過程。其中起主要作用的是由細胞分裂周期基因(CDC2)的產物及細胞周期蛋白構成的 M期促發因子(MPF)。MPF的磷酸化（失活）和脫磷酸化（活化）是控制細胞周期自G₂進入M期的關鍵。

細胞周期調節的模式

細胞周期大致可分為四期：G₁期，細胞開始生長；S期，DNA合成，染色體複製；G₂期，第二生長期;M期，細胞有絲分裂。早在1900年前後，科學家已經認識到細胞周期的各種基本活動，但只是80年代末才揭示了調節細胞周期的主要生物化學過程，並獲得自酵母至人類普遍適用的模式。

過去一直認為細胞周期受核的控制，細胞漿的活動是被動跟隨。例如，蛙卵在進入有絲分裂時會突然收縮，導致細胞分裂，這顯然是核分裂所誘發的。有人發現，即使將核去掉，細胞也會周期性地收縮。這表明胞漿中存在有調節細胞周期的因子，其活動不完全受控於細胞核的活動，這種因子稱為M期促發因子(MPF)。後又有人用實驗證明，當細胞因蛋白質合成被抑制而停留在分裂間期時，注入含活性的 MPF提取液，可促進細胞進入有絲分裂（M期），這表明MPF是M期的正常誘導物。

另有人則從遺傳學角度進行研究，發現在啤酒酵母(Sacharomyces cerevisiae) 的某些突變株中，其細胞周期可被「截止」在幾個特定點上。這些突變株中，每個突變基因的產物與細胞周期通過各特定點有關，這些基因統稱為細胞分裂周期基因（CDC基因），他們並進一步闡明這些CDC基因激活的順序。在已發現的多種CDC基因中，以CDC2最為重要。它的表達產物是分子量為34kd的蛋白質，稱P34^CDC2，對細胞進入有絲分裂是關鍵性的。1988年首次分離到MPF，並獲悉MPF由兩種蛋白質分子所組成，其中之一是CDC2基因產物。往蛙卵的細胞質提取液中，加入精子的核，則在試管中核的有絲分裂（DNA的合成）可被誘導進行；但若去除CDC2蛋白，則DNA的合成將中止，核也就不能進行有絲分裂。這說明CDC2在細胞周期中至關重要。它在有絲分裂過程中被激活，而在分裂期後則失活，於是造成細胞周期的周而復始，它的突變將阻止細胞進行有絲分裂。CDC2蛋白的濃度在細胞周期過程中始終是穩定的;而MPF的另一組分在每次分裂間期時被合成，而在有絲分裂時則被降解，其含量發生周期性的波動；這個組分是CDC2活性的調節單位，稱為細胞周期蛋白（亦譯循環素）。

細胞周期蛋白有多種，由蛙卵中分離所得者為分子量45kd的蛋白質，酵母細胞周期蛋白的分子量為56kd。以RNA酶破壞蛙卵細胞質提取液中的所有RNA，若另單加海蛤周期蛋白的mRNA，又可使精子的核進行有絲分裂。選擇性地阻止細胞周期蛋白的合成，而並不干擾其他蛋白質的合成，結果在上述「蛙卵提取液－精子核」的體系中，使核停留在分裂間期。以上兩方面的實驗異曲同工地證明細胞周期蛋白在細胞周期中的重要性。

由此可見，MPF是由具有催化功能的P34^CDC2及具有調節功能的細胞周期蛋白組成的複合體。細胞周期蛋白在有絲分裂時被降解，在分裂間期時被重新合成，以調解P34^CDC2的活性。現知P34^CDC2是絲/蘇氨酸蛋白激酶當它被激活時，可磷酸化某些轉錄因子，使一些與 DNA合成有關或與細胞分裂有關的酶和蛋白質獲得表達，或直接激活某些與細胞周期有關的蛋白質，以推動細胞周期的運行。

細胞周期中有兩個突發的轉折點：G₁→S及G₂→M、只有在此兩個轉折點時，P34^CDC2才突顯活性。在G₁期時，P34^CDC2不顯活性，隨著G₁細胞周期蛋白(包括CLN1、CLN2、CLN3) 的逐漸積累合成，兩者結合成複合體 MPF，此時P34^CDC2方顯示蘇/絲氨酸蛋白激酶活性，激活某些轉錄因子，使與 DNA合成有關的基因獲得表達，細胞乃進入S期，積極複製DNA。

隨之，G₁細胞周期蛋白降解， P34^CDC2失活，細胞進入G₂期。在G₂期時，蛋白質積極合成，細胞體積逐漸增大，為分為兩個子細胞作好準備。同時G₂細胞周期蛋白(包括CLB1、CLB2、CLB3、CLB4)又漸積累合成（G₁細胞周期蛋白與G₂細胞周期蛋白是不同的），並又與P34^CDC2結合成 MPF前體。正由於G₂細胞周期蛋白不同於G₁細胞周期蛋白，所以經它調節控制的P34^CDC2的底物特異性也各異。

值得注意的是有絲分裂的發生是一個突發的過程，而G₂細胞周期蛋白的合成是一個逐漸累積合成的過程，在G₂細胞周期蛋白沒有積累到足夠量時，P34^CDC2不宜表現活性。要解決這個問題，辦法是通過另一基因產物對P34^CDC2進行磷酸化修飾，經磷酸化的P34^CDC2暫時不表現蛋白激酶活性。現在已獲知這一基因為wee1基因，其產物是分子量為 107kd的蛋白質，具有蛋白激酶活性，能特異性地對P34^CDC2上的酪氨酸₁₅進行磷酸化。同時還有另外的蛋白激酶將蘇氨酸₁₆₇和（或）蘇氨酸₁₄磷酸化。一旦當有促分裂的因素（如分裂素）刺激存在，它即激發一種酪氨酷蛋白磷酸酶，將P34^CDC2上的酪₁₅磷酸水解下來，P34^CDC2的蛋白激酶活性乃被激活。編碼這一酪氨酸蛋白磷酸酶的基因稱 CDC25，這是啟動有絲分裂的關鍵因素。隨著 P34^CDC2的活化，許多與有絲分裂有關的蛋白質被磷酸化而發揮生理效應，如層連蛋白磷酸化，即導致核膜解體；組蛋白H₁磷酸化，即導致染色質聚合；微管蛋白磷酸化，即導致細胞骨架的重新組合，等等，這便推進有絲分裂過程。與此同時，G₂細胞周期蛋白也被磷酸化，特異性地降解G₂細胞周期蛋白的泛蛋白連接酶體系也被磷酸化而激活，促進G₂細胞周期蛋白的迅速降解。G₂細胞周期蛋白的降解，使P34^CDC2失去調節蛋白(即G₂細胞周期蛋白)而又失活，細胞 B又趨於靜止期。等到新的 G₁細胞周期蛋白合成，細胞方能又由G₁期進入S期，開始一輪新的細胞周期。細胞周期就是這樣周而復始地進行。

強調 MPF為主的細胞周期調節因子對細胞周期的控制和推進作用，並不應忽視核對細胞周期的深刻影響。通常當 DNA有損或複製不完全時，RAD9基因發揮作用，可抑制G₂細胞周期蛋白(CLB1，CLB2)並使P34^CDC2高度磷酸化而失活，以阻止有絲分裂。但在此時，若加入CDC25產物(即能使P34^CDC2的酪氨酸₁₅脫磷酸的酪氨酸蛋白磷酸酶)，則即使DNA複製不完全，細胞也可進入M期，由此足見細胞周期調節因子的重要性。

上述細胞周期的調節過程(見圖)僅是一個簡單的模式，隨著研究的深入，發現的調節因子愈來愈多，其影響也更錯綜複雜，但最基本的調節機構仍是如上所描述的普遍模式。現已發現的細胞周期蛋白有 A、B、C、D、E等多種；CDC2在酵母中只有一種，但在高等真核細胞（蛙卵、果蠅細胞等）中則有兩種:CDC2B產物，為P32^CDC2B，調節G₁→S；CDC2A產物，為P34^CDC2B，調節G₂→M。調節 P34^CDC2磷酸化及脫磷酸化的酶也有多種，如為酪氨酸蛋白激酶進行編碼的基因有weel及niml；為酪氨酸蛋白磷酸酶編碼的基因有bws1，bim G及dis 2等。此外，還有其他因子間接地參與調節，從而使細胞周期的調節十分精密，不至因為某一環節的失常而出現細胞的異常分裂。

細胞周期調節與生命科學

細胞周期的研究是細胞生物學中最根本的問題。例如與生長增殖有關激素、生長因子、癌基因及抗癌基因的作用機理，必然直接間接地與細胞周期有關；胚胎的有序發育，成熟機體的健康，組織的再生及衰老也無不與細胞周期密切相關。某些細胞周期蛋白基因（主要是G₁細胞周期蛋白）本身就是原癌基因，如甲狀旁腺瘤的癌基因PRAD1已證明就是細胞周期蛋白Di。有的癌基因產物（如c-src及c-abl）是酪氨酸蛋白激酶，可被P34^CDC2-G₂細胞周期蛋白所激活。人肝細胞癌的肝炎病毒 B基因片段，可整合到細胞周期蛋白A基因所在部位，使細胞周期蛋白A過量表達而致癌變。又通常情況下轉錄因子 E2F與抗癌基因RB或P⁵³結合成複合物，減弱了E2F的轉錄活性；而腺病毒轉化蛋白E1A則能競爭性地與抗癌基因RB或 P⁵³結合，釋出遊離E2F，大大增強了E2F的轉錄作用，使與細胞增殖有關的早期基因（如c-fos，c-myc等）過量表達而致癌。鑒於細胞周期的推動主要決定於P34^CDC2蛋白激酶的激活和失活，即磷酸化和脫磷酸化，這又由weel及CDC25兩基因所控制，因此，有人認為此兩基因表達比例的失常，也許是細胞衰老式癌變的原因之一。總之，細胞周期調節的研究對於細胞生物學、分子生物學和醫學具有十分重要的理論和實際意義，是現代生物學中的一個根本問題。

參考書目

A.W.Murray & M.W.Kirschner: What  Controls the Cell  Cycle， Scientific  American， No.3，56～63，1991.

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