生理學/血液凝固

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生理學

血液
- 生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解
  - 血凝、抗凝與纖維蛋白溶解
    - 血液凝固
    - 抗凝系統的作用
    - 纖維蛋白溶解
    - 表面激活與血液的其他防衛功能

凝血因子血漿與組織中直接參与凝血的物質，統稱為凝血因子（bloodclotting factors），其中已按國際命名法用羅馬數字編了號的有12種（表3-4）。此外，還有前激肽釋放酶、高分子激肽原以及來自血小板的磷脂等直接參与凝血過程。除因子Ⅳ與磷脂外，其餘已知的凝血因子都是蛋白質，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬於內切酶，即每一種酶只能水解某兩種胺基酸所形成的肽鍵。因而不能將某一知肽鏈分解成很多胺基酸，而只能是對某一條肽鏈進行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是無活性的酶原，必須通過有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個片段，以暴露或形成活性中心，這些因子才成為有活性的酶，這個過程稱為激活。被激活的酶，稱為這些因子的「活性型」，習慣上於該因子代號的右下角加一「a」字來表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在於血液中的，但必須有因子Ⅲ（即組織凝血激酶）同時存在才能起作用，而在正常時因子Ⅲ只存在於血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按國際命名法編號的凝血因子

編號	同義名
因子Ⅰ	纖維蛋白原（fibrinogen）
因子Ⅱ	凝血酶原(prothrombin)
因子Ⅲ	組織凝血激素(tissue thromboplastin)
因子Ⅳ	Ca²⁺
因子Ⅴ	前加速素(proaccelerin)
因子Ⅶ	前轉變素(proconvertin)
因子Ⅷ	抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)
因子Ⅸ	血漿凝血激酶(plasma thromboplastin　component,PTC)
因子Ⅹ	Stuart-Prower因子
因子Ⅺ	血漿凝血激酶前質(plasma thromboplastin　antecedent,PTA)
因子Ⅻ	接觸因子(contact factor)
因子ⅩⅢ	纖維蛋白穩定因子(fibrin-stabilizing factor)

凝血過程凝血過程基本上是一系列蛋白質有限水解的過程，凝血過程一旦開始，各個凝血因子便一個激活另一個，形成一個「瀑布」樣的反應鏈直至血液凝固。凝血過程大體

凝血過程的三個階段簡圖

圖3-4凝血過程的三個階段簡圖

上可分為三個階段（圖3-4）：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纖維蛋白原）轉變成Ⅰa（纖維蛋白）。

因子χ的激活可以通過兩種途徑。如果只是損傷血管內膜或抽出血液置於玻璃管內，完全依靠血漿內的凝血因子逐步使因子χ激活從而發生凝血的，稱為徑內源性激活途徑（intrinsic route）；如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來參與因子χ的激活的，稱為外源性激活途徑（extrinxic route），如創傷出血後發生凝血的情況。

1．內源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始。血管內膜下組織，特別是膠原纖維，與因子Ⅻ接觸，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；後者反過來又能激活因子Ⅻ，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活過程還需有高分子激肽原^*參與，但其作用機制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，這一步需要有Ca²⁺（即因子Ⅳ）存在。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子（PF₃）及Ca²⁺組成因子Ⅷ複合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一個磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過Ca²⁺而同時連接於這個磷脂表面，這樣，因子Ⅸa即可使因子χ發生有限水解而激活成為χa。但這一激活過程進行很緩慢，除非是有因子Ⅷ參與。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發生甲型血友病（hemophilia A），這時凝血過程非常慢，甚至微小的創傷也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ時，內源性途徑激活因子χ的反應受阻，血液也就不易凝固，這種凝血缺陷稱為B型血友病（hemophilia B）。

2．外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成複合物，在有Ca²⁺存在的情況下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名組織凝血激酶，廣泛存在於血管外組織中，但在腦、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質。Ca²⁺的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結合於因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

Χa又與因子Ⅴ、PE3和Ca²⁺形成凝血酶原酶複合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。在凝血酶原酶複合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通過Ca²⁺而同時連接於磷脂表面，χa催化凝血酶原進行有限水解，成為凝血酶（Ⅱa）。因子Ⅴ也是輔助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快幾十倍。

因子χ與凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上進行的，可以將這兩個步驟總稱為磷脂表面階段。在這一階段中，因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過Ca²⁺連接於磷脂表面。因此，在這些因子的分子上必須有能與Ca²⁺結合的部位。現已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。這些因子在肝細胞的核糖體處合成肽鏈後，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基於γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基，構成這些因子的Ca²⁺結合部位。因此，缺陷維生素K，將出現出血傾向。

凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ複合物與凝血酶原酶複合物的形成並增加其作用，這也是正反饋；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽，轉變成為纖維蛋白單體（fibrin monomer）,然後互相連接，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體（fibrin polymers），即不溶於水的血纖維。上述凝血過程可見圖3-5表示。

一般來說，通過外源性途徑凝血較快，內源性途徑較慢，但在實際情況中，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。

血液凝固過程示意圖

圖3-5血液凝固過程示意圖

S；血管內皮下組織 PF3：血小板3因子PK：前激肽釋放酶 1：因子Ⅷ複合物

K：激肽釋放酶 2：因子Ⅶ複合物 HK：高分子激肽原 3：凝血酶原酶複合物

在凝血的某些階段，內源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，也就是說，這兩條途徑之間具有某些「變通」的途徑。例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成複合物直接激活因子Ⅸ，從而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。這一機製得以解釋為什麼在因子Ⅸ缺乏時的出血傾向，較因子Ⅺ和Ⅻ缺乏時更為嚴重。另一方面，內源性因子Ⅻ的裂解產物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。