醫學遺傳學/性染色體遺傳

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性染色體上的基因所控制的遺傳性狀或遺傳病,在遺傳上總是和性別相關的。目前已知的性連鎖遺傳的致病基因大都在X染色體上,與性別相關聯的遺傳方式稱為性連鎖遺傳(sexlinkedinheritance)。目前已知的X連鎖隱性遺傳病或異常性狀有360種(1992年)。

1.X連鎖隱性遺傳 一種性狀或遺傳病有關的基因位於X染色體上,這些基因的性質是隱性的,並隨著X染色體的行為而傳遞,其遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳(X-linked recessive inheritance,XR).

以隱性方式遺傳時,由於女性有兩條X染色體,當隱性致病基因在雜合狀態(XAXa)時,隱性基因控制的性狀或遺傳病不顯示出來,這樣的女性表型正常的致病基因攜帶者。只有當兩條X染色體上等位基因都是隱性致病基因純合子(XaXa)時才表現出來。在男性細胞中,只有一條X染色體,Y染色體上缺少同源節段,所以只要X染色體上有一個隱性致病基因(XaY)就發病。這樣,男性的細胞中只有成對的等位基因中的一個基因,故稱為半合子(hemizygote)。

紅綠色盲可作X連鎖隱性遺傳病實例。色盲全色盲(achromatopsis)和紅色綠色盲(dyschromatopsia of theprotan and deutan)之分。前者不能辨別任何顏色,一般認為是常染色體隱性遺傳;後者最為常見,表現為對紅綠色的辨別力降低。呈X連鎖隱性遺傳,致病基因定位於Xq28。據報導,男性發生率7.0%,女性為0.5%.一個紅綠色盲男患者(XbY)和正常辯色能力女性(XBXB)結婚,他們的女兒都應從父親那裡接受一個X染色體,從母親那裡得到一條正常的X染色體而成為致病基因攜帶者雜合了(XBXb),他們的兒子必定由母親那裡接受一條XB,故辯色能力全部正常(XBY)。凡攜帶致病基因的女性(XBXb)與正常辯色男人結婚,下一代中,兒子有一半是正常(XBY)的,一半是綠色盲(XbY),女兒中一半是致病基因攜帶者(XBXb),一半則完全正常(XBXB)。因此,男性患者的父親一定是患者,其母親是致病基因攜帶者。這裡可見「父傳女,母傳子」的交叉遺傳(criss-crossinheritance)現象,如果女性攜帶者(XBXb)與男性患者(XbY)s結婚,後代中,女兒1/2可能發病,1/2可能為攜帶乾,獨生子中發病者和正常者各佔1/2。

一例紅綠色盲系譜


圖4-6 一例紅綠色盲系譜

從圖4-6紅綠色盲系譜分析,男性紅綠色盲患者I1(XbY)和正常辯色能力女性I2結婚,他們的女兒全部是雜合子(Ⅱ1,3,5,7),因為兒了(Ⅱ9)只能從母親處得到XB,故表型正常,在下一代中,攜帶致病基因的女性(XBXb)與正常男性(XBY)結婚時,他們的兒子有1/2可能是正常的(XBY),1/2可能是紅綠色盲(XbY)(Ⅲ3,6,7,8,11),女兒中1/2可能是攜帶者(XBXb),1/2可能完全正常(XBXB),這樣出現代與代間明顯的間隔遺傳現象。該系譜先證者Ⅲ8的妹妹Ⅲ9,10姨表姐妹Ⅲ4,5,12,-14雖表型正常,但有1/2可能是攜帶者,她們結婚後也有可能把致病基因傳給兒子。

從紅綠色盲系譜中,可反映出X連鎖隱性遺傳系譜和特點,表現在:①男性患者過遠多於女性患者,系譜中的病人幾乎都是男性;②男性患者的雙親都無病,其致病基因來自攜帶者母親;③由於交叉遺傳,男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常見到患者,偶見外祖父發病,在此情況下,男患者的舅父一般正常;④由於男患者的子女都是正常的,所以代與代間可見明顯的不連續(隔代遺傳)。

2.X連鎖顯性遺傳 一些性狀或遺傳病的基因位於X染色體上,其性質是顯性的,這種遺傳方式稱為X連鎖顯性遺傳(X-linked dominant inheritance),這種疾病稱為X連鎖顯性遺傳病。目前所知X連鎖顯性遺傳病不足20種。

由於致病基因是顯性的,並位於X染色體上,因此,不論男性(XAY)和女性(XAXa)只要有一個這種致病基因XA就會發病。與常染色體顯性遺傳不同之處是,女性患者既可將致病基因傳給生子,又可以傳給女兒,且機會均等;而男性患者只能將致病基因傳給女兒,不傳給兒子。由此可見,女性患者多於男性,大約為男性的1倍。另外,從臨床上看,女性患者大多數是雜合子,病情一般較男性輕,而男患者病情較重。

抗維生素D佝僂病(vitamin D resistant rickets, VDRR)可以作為X連鎖顯性遺傳病的實例。VDRR是一種以低磷酸血症導致骨發育障礙為特徵的遺傳性骨病。患者主要是腎遠曲小管對磷的轉運機制有某種障礙,困而尿排磷酸鹽增多,血磷酸鹽降低而影響骨質鈣化。患者身體矮小,有時伴有佝僂病等各種表現。患者用常規劑量的維生素D治療不能奏效,故有抗維生素D佝僂病之稱。從臨床觀察,女性患者的病情較男性患者輕,多數隻有低血磷,佝僂症状不太明顯,表現為不完全顯性,這可能是女性患者多為雜合子,其中正常X染色體的基因還發揮一定的作用。

男性患者(XHY)與正常女性(XhXh)結婚,所生子女中,兒子全部正常,女兒全部發病;女性患者(XHXh)與正常男性(XhX)結婚,子女中正常與患者各佔1/2。

圖4-7是抗維生素D佝僂病系譜,女性患者I1(XHXh)產生兩種配子,她與正常男性結婚,理論上子女正常與患者各佔1/2,故Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3都可能發病,Ⅱ3的子女Ⅲ12,13,14也可能發病;但男性患者與正常女性結婚,由於男性患者把致病基因只傳給他的女兒,不傳給兒子,所以Ⅲ12和Ⅲ14的女兒(Ⅳ18,Ⅳ21)都發病,兒子(Ⅳ19,Ⅳ20)正常。同時可見到上代傳給下代的連續性。女性(Ⅲ3、4、6)患者只有低血磷,沒有佝僂病。本系譜可以反映出X連鎖顯性遺傳特點,表現在:①女性患者多於男性,女性患者(Ⅲ3、4、6)病情較輕,只有低血磷;②患者雙親之一必定是患者,女患者都是雜合子,她們的致病基因可傳給兒子和女兒,但男患者的致病基因只傳給女兒,因此系譜中男患者的女兒全部發病;③可看到連續兩代以上都有患者。

3.Y連鎖遺傳 如果致病基因位於Y染色體上,並隨著Y染色體而傳遞,故只有男性才出現症状。這類致病基因只由父親傳給兒子,再由兒子傳給孫子,女性是不會出現相應的遺傳性狀或遺傳病,這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance)。由於這些基因控制的性狀,只能在雄性個體中表現,這種現象又稱為限雄遺傳(holandric inheritance)。

一例抗維生素D佝僂病系譜


圖4-7 一例抗維生素D佝僂病系譜

迄今報導Y連鎖遺傳病及異常性狀僅10餘種。我國發現一個視網膜色素變性的家系,4代共26人中,8例患者均為男性,女性正常且後代亦無患者,很可能屬Y連鎖遺傳,有待進一步證實。另外耳毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。

除上述幾種基本遺傳方式外,尚有2種特殊情況:

(1)從性遺傳:從性遺傳睡性連鎖遺傳的表現都與性別有密切關係,但它們是兩種截然不同的遺傳方式。性連鎖遺傳的基因位於性染色體上,而從性遺傳的基因位於常染色體上,致病基因性質有顯性和隱性之別。這種常染色體上的基因所控制的性狀,在表現型上受性別影響而男女性分布比例或表現程度上的差別,這種遺傳方式稱為從性遺傳(sex-influrenced inheritance)。

原發性血色病(primaryhematochromatosis)可作從性遺傳方式的實例。本病為一種遺傳性鐵代謝障礙,其特徵為含鐵血黃素在組織中大量沉積,造成多種器官損害,典型症状是皮膚色素沉著肝硬化糖尿病三聯症候群,症状發生較遲,由於鐵質蓄積達到15-30g方產生症状,所以80%病例在40歲以後發病。本病致病基因在常染色體上,但男性多於女性10-20倍,而且女性發病較遲,這是因為女性通過月經妊娠和哺乳,一生順可喪失鐵10-35g,故難以表現鐵質沉著症状。

遺傳性早禿(hereditaryalopecia)為常染色體顯性遺傳病,男性顯著多於女性,女性僅表現為頭髮稀疏,極少全禿,雜合子(Bb)男性會出現早禿;相反,女性雜合子(Bb)不出現早禿,只有純合子(BB)才出現早禿,這也是從性遺傳的一例。

(2)限性遺傳;一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位於常染色體或性染色體上,其性質可以是顯性或隱性,但由於性別限制,只在一種性別得以表現,而在另一性別完全不能表現,但這些基因都可以向後代傳遞,這種遺傳方式稱為限性遺傳(sex-limited inheritance)。例如,子宮陰道積水(hydrometrocolpos)由常染色體隱性基因決定,因此,女性只有在純合子才表現相應症状,男性雖有這種基因但不能表現該性狀,然而這些基因都向後代傳遞。

上述從性遺傳和限性遺傳特點可見,並非所有表現出性別差異的遺傳性狀或遺傳病都是性連鎖遺傳,在常染色體遺傳病中有時也可見到性別差異,應注意加以區別。

32 常染色體遺傳 | 兩種單基因病或性狀的遺傳規律 32
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