病理生理學/中性粒細胞在ARDS發病中的作用
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ARDS病人外周血液中中性粒細胞數減少。肺活檢可見肺內有中性粒細胞聚集和浸潤。支氣管肺泡洗出液中中性粒細胞可增加20～100倍。現在一般認為中性粒細胞在肺中聚集、激活、釋放氧自由基、蛋白酶和脂質代謝產物，從而導致肺微血管膜及肺泡上皮的損傷，是ARDS肺水腫的主要發病機制。
1.中性粒細胞在肺血管中聚集 正常人在直立體位時約有10～20％的中性粒細胞聚集在肺毛細血管床中，這是一種物理性扣留。由於一個肺泡有近千節（segment）毛細血管，每節毛細血管長1～30μm（平均8μm），直徑1～15μm（平均5μm），一個血細胞從肺動脈流入肺靜脈要經過100個以上的毛細血管節，中性粒細胞直徑大於毛細血管口徑，其形狀與紅細胞相比更接近球形，故變形能力較差，變形速度較慢，所以中性粒細胞易被扣留在肺毛細血管床中。由於肺毛細血管床容量較大，白細胞的扣留對肺血管的阻力和肺動脈壓的影響不大。物理性扣留的中性粒細胞一般不進入肺泡腔，故正常人支氣管肺泡洗出液中的細胞90～95％是巨噬細胞。
ARDS時中性粒細胞在肺血管中的聚集是化學性粘附（adhesion）,是由於趨化因子作用的結果。實驗證明，中性粒細胞經趨化因子激活後與血管內皮細胞之間的親和力顯著增強。肺泡毛細血管總面積達60m2,可粘附大量中性粒細胞，以至使外周血液中白細胞數減少。
趨化因子種類很多，主要有補體激活產物C5a、纖維蛋白降解產物（FDP），花生四烯酸代謝產物如白三烯B4（LTB4）、羥花生四烯酸（HETE）和血栓素A2（AXA2），血小板活化因子（PAF），以及其他具趨化作用的蛋白質、多肽和脂質。其中研究較多的是補體的作用。在臨床確診ARDS前8小時血漿C5a往往已升高。激活的補體本身並不直接損傷肺血管內皮細胞，它是通過激活中性粒細胞起損傷作用。給出羊灌注激活的補體可導致肺水腫，如先用氮芥使粒細胞減少後再灌注激活之補體，則肺水腫的發生明顯較經。激活的中性粒細胞可浸潤入肺間質和進入肺泡腔。ARDS病人支氣管肺泡洗出液中存在補體碎片及大量中性粒細胞。近年來發現中性粒細胞表面有一組糖蛋白，後者與粒細胞的的粘附和吞噬功能有關，它們是巨噬細胞分子－1（macrophage-1,Mac-1）淋巴細胞功能相關抗原－1（lymphocyte function associatedantegen-1，LFA-1），其中Mac-1與粘附功能關係最密切。正常中性粒細胞表面僅有少量Mac-1表達，在病理情況下，趨化因子的作用使中性粒細胞表面Mac-1表達量增加，促進中性粒細胞與血管內皮細胞間的粘附。
2.中性粒細胞對肺泡-毛細血管膜的損傷動物實驗中靜脈注入內毒素、空氣等可複製急性肺微血管損傷的模型，用佛波豆蔻醚乙酸鹽（phorbol myristate acetate，PMA）激活的中性粒細胞灌注離體肺也可使肺毛細血管通透性增高。如先用羥基脲、氮芥等使動物中性粒細胞數減少，則內毒素、空氣栓子等對肺微血管的損傷明顯減輕。細胞培養中發現，中性粒細胞秘須緊密粘附於內皮細胞才能使單層肺動脈內皮的通透性增高。以上說明減輕。細胞培養中發現，中性粒細胞必須緊密粘附於內皮細胞才能使單層肺動脈內皮的通透性增高。以上說明，中性粒細胞的粘附與激活在ARDS發病中具有重要作用，很可能是中性粒細胞激活時釋放的氧自由基、蛋白酶、脂質代謝產物和肽類物質等造成肺泡-毛細血管膜的損傷。
（1）氧自由基的作用：中性粒細胞被激活時，耗氧量急劇上升，比靜息時增加數倍至數十倍。此時細胞膜上的NADPH氧化酶（NADPhoxidase）被激活，將還原型輔酶Ⅱ（NADPH）轉變為氧化型（NADP），氧分子則獲得電子形成超氧陰離子O2-，由O2-又可生成H2O2和OH.。將正常中性粒細胞和其激活劑PMA一起灌注離體肺可引起肺水腫，水腫液蛋白質含量高；如將遺傳性慢性肉芽腫病患者的中性粒細胞與PMA灌注則不引起肺水腫，因為慢性肉芽腫病患者的中性粒細胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，靜脈內注射氧自由基清除劑，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、過氧化物酶、二甲本硫脲等，可減輕實驗動物的急性肺損傷。可見，中性粒細胞激活時通過釋放氧自由基引起肺損傷。
氧自由基損傷肺微血管內皮及肺泡上皮細胞的作用可能有以下幾個方面：①作用於細胞膜和細胞器膜，使其脂質過氧化，從而損害細胞膜和細胞膜的結構和功能；②作用於酶，使之失活；③作用於α1—蛋白酶抑制物，使之失活，從而增強溶酶體釋放的蛋白酶對組織的破壞作用；④作用於血漿成份，可形成一種很強的趨化物，引起更多的中性粒細胞在肺內聚集與激活，產生更多的氧自由基，由此形成陽性反饋，加重肺的損傷。
（2）蛋白酶的作用：中性粒細胞中溶酶體含有多種中性蛋白酶和酸性蛋白酶。當中性粒細胞被激活或破壞時，釋出的這些酶可引起周圍蛋白質的分解和組織結構的破壞，使肺泡-毛細血管膜的通透性增高。其中研究較多的是中性粒細胞彈性蛋白酶。例如實驗中發現，ARDS病人支氣管肺泡洗出液中彈性蛋白酶活性很高，給動物注射內毒素或油酸複製ARDS模型時，其血漿及肺泡洗出液中彈性蛋白酶含量也增多；給動物注射中性粒細胞彈性蛋白酶可引起肺血管內皮及肺泡上皮的通透性增高；組織培養中加入彈性蛋白酶導致內皮細胞分散等，說明中性粒細胞彈性蛋白酶與ARDS中的肺損傷有關。彈性蛋白酶可降解彈性蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin,FN）等。纖維連接蛋白在內皮細胞之間和內皮細胞與基底膜之間起「錨連」作用。纖維連接蛋白受損，則血管通透性增高。
肝臟和肺泡巨噬細胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI），後者能抑制彈性蛋白酶。雖然ARDS病人血漿α1-PI可正常，支氣管肺泡洗出液中α1-PI活性卻降低，可能由於中性粒細胞產生的自由基使其氧化滅活所致。蛋白酶與蛋白酶抑制物間的失衡更加重了蛋白酶對組織的損傷，使肺泡-毛細血管膜通透性增高。
3.脂類代謝產物的作用內毒素等許多致病因素激活中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、內皮細胞等細胞膜上的磷脂酶A2，使膜磷脂裂解為花生四烯酸，後者通過環加氧酶途生成前列腺素，通過脂加氧酶途徑生成白三烯。一般認為白三烯，TXA2、和PGF2α既可收縮肺小動脈引起肺動脈高壓，也能增加肺微血管的通透性；而PGI2和PGE1則有擴張血管、降低血壓，和使血管通透性降低的作用。急性肺損傷的動物及病人肺泡洗出液及血液中TXA2、PGF2α和LTs均增多。有實驗證明PGI2和PGE1對急性肺損傷有一定的治療作用。白細胞、巨噬細胞、肥大細胞和內皮細胞等激活後還可釋放血小板活化因子（PAF）。PAF可促使血小板聚集和TXA2合成，從而導致微血管通透性增高。
4.蛋白類物質的作用巨噬細胞等激活後尚可釋放蛋白類物質,其中較重要的有腫瘤壞死因子(TNF）及白細胞介素ⅠIL-1)。人及動物在內毒素血症時血漿中TNF和IL-1增多。TNF能使肺血管通透性增高,並促使中性粒細胞在肺中聚集；IL-1剌激T淋巴細胞產生白細胞介素2(IL-2),後者也可使肺血管通透性增高。
總之,現在一般認為,中性粒細胞巨噬細胞在肺內聚集、激活釋出大量氧自由基和蛋白酶及脂類代謝產物和蛋白類,引起肺泡-毛細血管膜的損傷和通透性增高,導致肺水腫，這是ARDS的主要發病機制。雖然有報導白細胞減少的病人患敗血症時也可發生急性肺損傷，用藥物使動物中性粒細胞減少對注油酸引起肺損傷並無明顯影響，但這些事實並不足以否定中性粒細胞的致病作用，因為外周血液中的中性粒細胞數不一定能反映肺循環中的粒細胞數。而且究竟需要多少中性粒細胞激活就足以引起急性肺損傷尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒細胞只有一部分被激活就足以損傷肺而導致ARDS。
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