多奈哌齊

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鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對症治療藥 。AD是 一種以記憶減退為主要表現,伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退。近30年的研究表明 :AD膽鹼能神經元的進行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個性改變的原因,這種 膽鹼能理論已被組織學研究證實。鹽酸多奈哌齊是第二代膽鹼酯酶 (ChE)抑制劑,其治療作用是可逆性地抑制乙醯膽鹼酯酶 (AchE)引起的乙醯膽 醯 水解而增加受體部位的乙醯膽鹼含量。多奈哌齊可能還有其他機制,包括對的處置、 神經遞質受體或Ca2+通道的直接作用。

鹽酸多奈哌齊對AchE的選擇親和力比對丁醯膽鹼酯酶(BchE)強1 250倍,它能明顯 抑制腦組織中的ChE,但對心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用,可能對胸部組織(橫紋肌)有 作用;對中樞神經毒性比他克林小。  

目錄

適應症

輕、中度阿爾茨海默型痴呆症。  

用法和用量

po 5mg,qd。服用1個月後可增至10mg,q d,晚上睡前服用。對腎功能及輕、中度肝功能不全患者無需調整劑量。  

不良反應

最常見的是腹瀉噁心失眠,通常是輕微和短暫 的,無需停藥,在1~2d內可緩解。  

藥物相互作用

鹽酸多奈哌齊96%與血漿蛋白相結合,但它並不取代與 血漿蛋白 高度結合的其他藥物如呋噻米地高辛華法林,而這些藥物也不取代它與人體蛋白的 結合。研究顯示,鹽酸多奈哌齊不影響茶鹼西米替丁、華法林或地高辛的清 除;與擬膽鹼藥和其他抑制劑有協同作用,而與抗膽鹼藥有拮抗作用。  

注意事項

① 對鹽酸多奈哌齊或哌啶衍生物高度敏感的患者禁用;② 對心臟疾患、哮喘或阻塞性肺部疾患者有影響,也能增加患消化道潰瘍的危險性;③ 擬膽鹼作用可能引起尿瀦留驚厥(可能與原發病有關),用藥時應 注意觀察;④ 與琥珀膽鹼類肌松劑、抗膽鹼能藥有拮抗作用,故不能並用。  

臨床評價

鹽酸多奈哌齊是唯一一種同時被美國FDA和英國MCA批准上市 的用於 輕、中度AD對症治療的新藥。它分別在日本、美國和英國進行了Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨 床研究,目前,已在40多個國家和地區上市。本品在美國對AD患者 進行了3個大型的隨機雙盲安慰劑對照試驗,分別用AD評分量表的認知次 級量表(ADAS-cog),統一的日常活動評價(ADL),簡易知能狀態檢查(MMSE),衡量法的臨 床痴呆,評分總和(CDRSB)及病情變化與醫護投入的臨床面詢印象(CIBIC-plus)等方法進行 療效 判斷。其中試驗I共141例,分,3,5mg 三個劑量組,qd,療程14周。結果表明,鹽酸多奈 哌齊5mg組療效最好,1和3mg組認知功能有進步。試驗Ⅱ共468例,分和10mg組 ,qd,療程15周。結果表明,5和10mg組均能改善認知功能,且10mg比5mg並無益處,停藥後 3周 療效降低。試驗Ⅲ共450例,分和10mg組(開始7d用5mg)qd,療程30周。結果表明,5和10mg 均能改善認知功能,且10mg比5mg並無益處,停藥6周療效降低。

北京醫院和301醫院等對 83例AD患者用單盲、安慰劑對照法進行臨床試驗。po 5mg,qd,共12周,服藥4周後, 患者MMSE即有明顯改善,並一直持續到服藥末。同時,CDRSB和ADL評分也有明顯改 善;患者的精神症状、生活和社交能力均有改善,自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ,並一直持續到服藥末。另外本品耐受良好,很少因噁心、嘔吐等胃腸反應而停藥,無1例 發生肝功異常。  

藥代動力學

藥動學 吸收 :口服本藥後3-4小時達血漿峰濃度,血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時,所以,多次每日單劑量給藥將緩慢達到穩態。治療開始後3周內達穩態,穩態後,血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。

分布 :約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。有活性的代謝產物6-O-desmethyl donepezil的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是,在健康成年男性志願者做的放射性質量平衡研究中,給予單劑14C-標記的鹽酸多奈哌齊240小時後,仍有28%的標記物未被回收,表明鹽酸多奈哌齊和(或)其代謝物在體內存在10天以上。

代謝/排泄 :鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄,或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物,其中某些尚未確定。服用單劑14C-標記的鹽酸多奈哌齊5 mg後,血漿放射性(以服用劑量的百分比表示),主要為鹽酸多奈哌齊原型(30%),6-O-desmethyl donepezil(11%,唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物),denepezil-cis-N-oxide(9%),5-O-desmethyl donepezil(7%)和5-O-desmethyl donepezi的葡萄糖醛酸結合物(3%)。約見57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉化的多奈哌齊),14.5%從糞便中回收,提示生物轉化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和(或)其代謝產物有肝腸循環。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。性別、種族和吸煙史對血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動力學還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進行過正式的研究,但是,病人的平均血漿濃度與年輕的健康志願者的數值相近。  

規格包裝

片劑∶5mg,30片/瓶。

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