醫院藥學/新藥開發的技術要點

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醫院藥學

新藥物的開發
- 新藥的概念與分類
- 新藥的開發
- 新藥開發的技術要點
- 新藥品的命名

（一）處方和製備工藝對於三類和四類新藥來說，處方組成是新藥的基礎。處方中的主藥（復方製劑中的輔助成分及中藥製劑中的君、臣、佐、使）和輔料應慎重選擇，組成合理，應體現協同作用或降低副作用，可有可無的助成分或輔料盡量不要。所有成分都應符合地方及部頒標準或藥典，以利於制定質量標準。合理的製備工藝是保證製劑質量的主要環節。制工藝的研究必須以處方中各藥物和輔理化性質，藥理作用為基礎，採用正交8設計法、均勻設計法或優選法進行主要影響因素和條件的考察。申報資料中應說明製備工藝每一步驟的意義，解釋各項技術要求的含義，列出影響因素和條件考察中的主要對比數據，闡明選擇最終製備工藝和技術條件的理由。

（二）質量標準的制定和穩定性考察質量是新藥研究中的重要組成部分，其中的所有項目都必須衛生部新藥審批有關文件的規定逐項予以認真研究，準確制定。制定的主要原則是專屬性強、靈敏度高、快速、簡便。在質量標準中，鑒別和含量測定是主要項目。鑒別的常用方法一般採用理化鑒別、薄層鑒別和光譜鑒別，同時需要設立陰性對照（特別是中藥復方製劑）含量測定要根據處方中主要成分的理化性質確定可採用的方法，具體方法可有關質量或有關文獻，也可自行研究建立可行的方法，但應進行方法學的考察試驗。測定製劑的含量時，因有附加劑和可能產生分產物的干擾，故重點應考慮方法的專屬性，在無干擾的情況下可用分光光度法。復方製劑的含量測定方法應首選色譜法。所有含量測定方法尖至少測定5份，測定結果應用統計學方法處理，求出相對標準差，回收率應盡量用處方配製試樣進行試驗。含量限度應根據藥物的性質、方法的特點和實測情況制定。申報資料中的數據應完整、可靠，技術標準慶有文獻依據，說明應合理而充分。

新藥的穩定性是其質量的重要評價指標之一，也是判琿新藥作用期限（或有效期）的主要依據。新藥的在申請臨床試驗及生產時需分別報送初步穩定性及穩定性的試驗和文資料。初步穩定性試驗影響因素試驗和加還試驗。影響因素試驗系將藥品暴露在空氣中，經強光照射及高溫，高溫度環境下，考察各項指標的變化。加速試驗系將藥品在上市包裝條件下置於高溫（37℃－40℃）高溫（75％）環境中，每月測定一次，連續考察3個月，若無明顯化則可申請臨床研究。室溫留樣考察應將至少3個批號的樣品按上市饈置一般藥品庫中（應冷藏藥品置規定溫度下），繼初步穩定性考察後，放置3個月再考察一次，以後一定日期取樣測定。此項研究的目的是考察藥品的使用期限，考察項目以色譜法為主，並同考察性狀、含量等，包裝材料對藥品的影響也應予以注意。

（三）藥理學方面的研究從醫院製劑中開發新藥最大的工作量即為藥理研究部分。新藥的藥理學研究主要包括藥效學、一般藥理學和代動力學研究，為臨床研究提供有效性科學依據藥理研究中的實驗室條件、儀器設備、各種試劑及組織管理均應符合GLP要求；實驗動物應符合全國家規定的等級動物的要求。試驗記錄應詳細準確，結果應經統計學處理，儘可能表格形式列出統計學結果。

主要藥效學應能充分證實其主要治療作用以八其它較重要的治療作用，故試驗方法或模型應與臨床治療目的的相對應。對主要治療目的的藥學學研究一般應選擇至少兩種動物和三種動物模型，觀察指標應選用特異性強、敏感性高、重現性好以及客觀、宣或半定量的指標進行觀測。各種試驗一般應設三個劑量組以體現量效關係。製劑的給藥途徑應與臨床相同，各模型均應設陰笥和陽性對照組，陰性對照系不含藥物的空白基質，陽性對照系已被證明有效的且劑和給藥途徑相同的藥物（對三、四類藥來說）。中藥動物模型應首選符合中醫病或症的模型，或選用與其相似的動物模型和方法進行試驗。但均應以整體動物試驗為主，必要時配合體外試驗。復方製劑應拆方做試驗，用復方製劑與只含主要成分的製劑相比較，應能證明其藥效優於單方製劑的毒副作用明顯低於單方製劑。

一般藥理學研究主要觀察藥物對神經系統、心血管系統和呼吸系統的影響，四、五類新藥免做。藥代動力學研究應按規定選擇每組5隻動物（犬每組2隻），設高、中、低三個劑量組，給藥途徑應與臨床藥途徑一致，測試方法應靈敏。可靠、並應進行血漿蛋白結合率試驗。三、四、五類新藥可免做藥代動力學研究。西藥口服固體製劑需進行生物利用度或溶出度試驗，尤其是緩、控釋製劑。

（四）毒理學研究毒理研究的主要目的是對新藥的安全作出評價，為臨床試驗用藥提供科學依據，保證用藥安全。新藥毒理研究包括急性毒性、長期毒性、局部毒性及特殊試驗等。

急性毒性試驗研究一次給藥後動物的毒性反應，並測定其半數致死量（LD₅₀）。若測不出LD₅₀時可做最大耐受量測定，即選用擬推薦臨床試驗的給藥途徑，給動物最大濃度、最大體積的藥量，一次或1日內連續2-3次給予動物（如用小白鼠，動物數不得少於20隻，雌雄各半）。連續觀察7天，詳細記錄動物反應情況，計算總給藥量，並推算出相當於臨床給藥的倍.數。

長期毒性試驗系觀察動物因連續而產生的毒性反應，中毒時首先產生的症状，嚴重程度及停藥後組織和功能損害的發展和恢復情況。長期毒性試驗應用兩種動物（齧齒類和非齧齒類），齧齒類常用大白鼠，每組至少20隻。西藥如毒性試驗多於90天，每劑量組為40隻，非齧齒類常用犬或猴等，每組至少4隻，雌雄各半。如大白鼠長期毒性試驗結果無明顯毒性，可免做非齧齒類動物的長期毒性。

試驗常用三個劑理組（西藥若採用大動物也可用兩個劑量組），低劑量組應略高於藥物對動物的有效量或臨床試驗用劑量而不按出現任何觀察批示的異常。中劑量組應高於藥效學試驗劑理；而高劑量組應致部分動物出現毒性反應或死亡。給藥途徑應與臨床試驗和途徑相一致。任何可給藥方式都保證動物定時定量地得到藥物，西藥製劑的試驗周期為臨床用藥的時間的3-4倍。中藥製劑為用藥時間的2倍以上。觀察指標有：一般體征、體重、行為、尿常規、血常規、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時可作骨髓檢查或血液生化檢查。大動物應檢查心率和心電圖。對有特殊毒性所累及的器官應設立檢查指標；注射劑及生化製品應進行熱原、異性蛋白及過敏性試驗、局部毒性對於外用製劑是非常重要的，應根據不同的用藥部位，選用適宜的動物進行相應的局部剌激試驗，過敏試驗，必要時應用透皮吸收試驗。