醫學遺傳學/突變和選擇
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1．突變率及其表達方式突變有其分子基礎。因為自然界中普遍存在著突變，每個基因都有一定的突變率（mutation rate）。一般用每代中每一百萬個基因中發生的突變數來表示，即n×10-6／基因／代。突變對遺傳平衡的影響有正負兩個.如一對等位基因A（顯性）和a（隱性），由顯性基因（A）突變為隱性基因（a）的過程。稱為正向突變（forward mutation），其突變率以u表示；由隱性基因（a）突變為顯性基因（A）的過程，稱為回復突變（reverse mutation）,其突變率以v表示。設A基因的頻率為p,a基因的頻率為q,A基因的突變率為u,a基因的突變率為v,這樣，每一代中就有pu或（1－q）u的基因A突變為a,也有qv的基因a回復突變為A。若（1-q）u>qv，則基因a的頻率將增加，反之，(1-q)u< p>
(1-q) u=qv
u=qu=qv
u=qu+qv
u=q(u+v)
q=μ/u+v
p=v/u+v
在此情況下，突變頻率完全由u和v 來決定。突變有時導致一個基因功能的喪失或變化。大多數可檢測的突變是有害的，因此有突變就會面臨選擇，如果選擇是中性，即中性突變（neutral mutaiton）。這種突變型既無害處亦無益處，選擇性不顯著。如我國漢族人群中，對苯硫脲（PTC）缺乏嘗味能力的味盲（tt）的頻率為9％，味盲基因（t）的頻率為0.03，這裡
=0.03。此PTC味盲基因（t）就可看成是來源於中性突變。它對人體既無特殊益處，也無明顯的害處，選擇作用也不明顯。
2．選擇和適合度 選擇（selection）是指自然選擇。選擇對遺傳平衡的作用是增加或減少個體的適合度（f）。適合度（fitness）是指個體在一定條件環境下，能生存並傳遞其基因於下代的能力。可以說是生存和生育率聯合效應的最後結果，可用相同環境中，不同個體的相對生育率（fertility）來衡量。例如丹麥對軟骨發育不全患者的調查，該病是常染色體顯性遺傳病，有矮小、指短、頭大、低鼻樑、前額大等體征。在108例患者中，共生育了27個兒女，而他們的正常同胞475人中共生育了582個子女，如以正常人的生育率為1，該病患者的相對生育率（f）=(27/108)/(528/457)=0.2。這樣表明在軟骨發育不全患者中的適合度降低了，同時也說明相對生育率即代表適合度。人們可用類似方法求得其它遺傳病患者的適合度。
選擇係數（壓力）（selectioncoefficient or pressure）是與適合度有關的概念，並以此來表示選擇的作用，一般用s表示，它表明在選擇作用下，降低的適合度。s與f的關係是：s=1-f。如軟骨發育不全患者的適合度為0.02，其選擇係數s=1-0.2=0.8。
3．選擇對隱性 基因、顯性基因和X連鎖基因的作用及有關突變率的計算 在一定條件下，一個群體的突變率可明顯增高，形成突變壓力（mutation pressure），使某個基因頻率增高。另一方面，受某種環境條件的影響，某些突變型選擇作用，使突變基因的頻率降低，即選擇壓力。因此，一個群體保持遺傳平衡，就是突變壓力和選擇壓力之間達到平衡，這樣，使群體的遺傳結構趨於穩定，達到平衡狀態。
（1）選擇對顯性基因的作用：在一個遺傳平衡群體中，選擇對顯性基因作用較為明顯，因為有顯性基因的個體（AA和Aa）都可受到選擇的作用。當選擇對顯性基因A不利時，雜合子Aa和純合子AA都會被淘汰。這樣，基因A最終會從群體中消失。這時如要達到遺傳平衡，就要靠基因a突變為基因A來補償。這樣顯性基因突變率可按下列公式求出： v為突變率,s為選擇係數，p為基因A的頻率，患者多為雜合子（H），其頻率為2pq，由於p值很小，q≈1，2pq=2p。
p=1/2H,H=2p,故v=s×1/2H
也就是說每一代中基因頻率因選擇而降低為s× 1/2H，而在一個遺傳平衡群體中被淘汰的部分將由突變率（v）來補償，即按v=s×1/2H公式求出顯性基因的突變率。例如軟骨發育不全侏儒症，在丹麥哥本哈根市醫院出生的94 075名兒童中，患該病的有10人，其發病率為10／94，075=0.0001063。又已知該病適合度為0.02，則其選擇係數s為0.08。代入公式v=s×1/2H=0.08×0.5×0.0001063=42.5×10-6／代。此外，還有證據表明，隨父親年齡的增長，某些常染色體顯性遺傳的基因突變率增高。
（2）選擇對隱性基因的作用：如只有隱性基因（a）純合（aa）時才發病而面臨選擇。由於隱性基因大都可以雜合狀態在群體中維持很多世代，因此，選擇的作用對隱性基因頻率的降低很慢，如選擇對其不利時，最終將從人群中消失。而隱性基因頻率在人群中基本恆定，這可能是基因A突變為基因a,以補償因選擇而被淘汰的有害隱性基因aa，即在一個遺傳平衡群體中，被淘汰的部分將由突變率（u）來補償。選擇係數為s，每一代在基因頻率的減少將為sq2，故u=sq+2，按此公式可以隱性基因的突變率。例如苯酮尿症（PKU）在我國人群中的發病率為1／16，500（0.000060），其適合度f為0.15，s=0.85，故u=sq2=0.85×0.00006=0.000051=51×10-6／代。可見此突變率相當高，因為PKU的適合度過低。
（3）選擇對X連鎖基因的作用；由於男性是半合子，X連鎖隱性基因只要是致病基因便可表達而面臨選擇，所以致病基因頻率q與就是男性發病率。而女性攜帶者的頻率近於致病基因頻率的2倍，但攜帶者的表型正常，不受選擇影響。因此，從整個群體來說，男性致病基因頻率只佔全部致病基因量的1／3，選擇係數為s,每代中因選擇而被淘汰的致病基因為1/3sq，而被淘汰的部分由突變率（u）來補償，故u=1/3sq。
例如甲型血友病男性發病率為0.00008，適合度f為0.25，則s=0.75，代入上式：u=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6／代，這樣的突變率也是較高的。假肥大型肌營養不良（DMD）的突變率更高，u=20-100×10-6／代。
4．選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響 既然維持群體遺傳平衡受選擇和突變及其壓力之間平衡的制約，則選擇壓力的變化必然要影響群體的遺傳結構。選擇壓力的變化主要有兩方面：一是選擇壓力的增強，二是選擇壓力的降低，這兩種情況可影響群體中某一表型的適合度增高或降低，從而使表型相應的等位基因的頻率也發生改變。
（1）選擇壓力的增強：即選擇壓力越大，選擇係數越高，引起基因頻率變化越快。對常染色體顯性遺傳病，雜合子患者（Aa）的適合度為0，s=1，則群體中致病基因A的頻率p在一代中間即可降低為0，下一代中致病基因頻率將靠突變率來維持，因上一代的致病基因已被選擇而淘汰，因此，基因頻率的變化較迅速。對常染色體隱性遺傳病，選擇壓力即使增強，純合隱性患者aa的頻率為q，基因AA的頻率為p2，Aa的頻率為2pq，aa的頻率為q2。在aa的適合度為0，s=1時，則群體中基因a，只存在於雜合子Aa中。計算隱性致病基因頻率降低所需世代數可按下列公式進行。
q1=q/1+q q2=q1/1+q2以後的世代為qn=q/1+qn
n=1/qn-1/q(n表示世代）
例如，常染色體遺傳病白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強時，使該病患者(aa)不能生育，需經過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)，n=200-100=100代。如果每世代以25年計算，則要經過2500年才能使基因頻率降低一半，因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。
（2）選擇壓力放鬆（relaxation fo selection pressure）：由於選擇壓力的降低使致病基因頻率增高，而導致遺傳發病率增高。隨著醫學發展和診治技術的進步，將有許多遺傳病可以治療或延長患者生命，他們可活到生育年齡，並結婚生育，這樣是否會增加群體中遺傳病的發病率呢？
對顯性遺傳病來說，若是致死的，其發病率完全由突變來維持。若患者被治癒就和正常人一樣結婚生育，這樣，經過一代後發病率將增加1倍，而後代各代中將以同樣數量增加。當然，該病病例也將逐漸增加，人們從遺傳型視網膜母細胞瘤就已看到這種變化趨勢。
對隱性遺傳病來說，若是致死的，其發病率在完全放鬆選擇的情況下，緩慢上升。例如，苯酮尿症的發病率約為1／10000，基因頻率為0.01，突變率為50×10-6／代，該病可用低苯丙氨酸食品治療。假定被治癒的患者生育率與正常人相同，即在完全放鬆選擇後，致病基因頻率要經達200代才能增加1倍，即0.01+0.5/100000×200=0.02。這時的發病率比原來增高4倍，這種變化要經200代即5000年後才能達到，所以上升是很緩慢的。
對X連鎖遺傳病來說，只有男性患者才面臨選擇。若該病是致死的，在完全放鬆選擇後，也要經過3代，致病基因頻率才可增加1倍，即男性患者的發病率增高1倍。
總之，在選擇放鬆情況下，遺傳的發病率會有所上升，但其速度是緩慢的。現今分子生物學的迅速進展，先進醫療技術不斷湧現，其中基因治療展示了美好的前景，人們有理由不必選擇壓力的放鬆增高遺傳病的發病率而憂慮。
5．選擇與群體中的平衡 多態性當選擇壓力向兩個方面進行時，一方面是有害等位基因的維持，另一方面是它們的消除。也就是在一個群體中，只要等位基因存在，就會有兩種或兩種以上的基因型，其中最低的基因頻率也不能僅用突變來維持，各基因型達到了遺傳平衡，這種情況稱為平衡多態性（balanced polymorphism）。
人類許多基因座位都存在著多態性，最穩定的多態性是突變基因由於有選擇優勢而形成。例如鐮形細胞貧血症，在非洲黑人中，其純合患者（HbsHbs）可高達4％，HbstHbA的基因頻率分別為0.2和0.8。純合子一般死亡。雜合子在群體中可高達32%，這是因為雜合子的血蛋白結構的有抗瘧性，其適合度略高於正常人（HbAHbA）。這樣，在惡性瘧疾流行時，雜合子具有選擇優勢。雜合子的這種選擇優勢補償了純合患者死亡所失去的隱性基因（HbsHbs），因而維持了群體中的平衡多態性。類似的情況還有其它的有害基因，如地中海貧血、血紅蛋白C、G6PD缺陷以及Duffy血型的Fy基因等。它們所以能在一定群體中維持較高的基因頻率，就是因為有抗瘧性使雜合子受到保護之故。
遺傳負荷（geneticload）是指一個群體由於有害基因的存在而使其適合度降低的現象，有人描述其為整個群體遺傳的無能性。因為致死基因是經突變產生的，可使生物在成年前而死亡，其基因既不能傳於下一代，當然也就不利於生物個體的生存和延續後代。
遺傳負荷一般用一個群體中每個個體帶有的有害基因的數量來衡量。它包括突變負荷和分離負荷。突變負荷（mutation load）是一個群體中反覆發生的突變產生了致死或亞致死基因。由於這些基因的積累，形成了選擇上不利的純合子，從而使群體平均適合度降低。分離負荷（segregation load）是指有害基因從有利的雜合子分離而產生了選擇不利的純合子，從而使群體由較高適合度的雜合子形成較低適合度的純合子。遺傳負荷有不同的估算方法。據估計，我國人群中至少每人有5-6個有害基因以雜合方式存在。
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