醫學免疫學/人類HLA基因複合體
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對人主要組織兼容性抗原系統及其基因複合體的認識比小鼠約晚10年，法國學者Dausset在1958年首先發現，腎移植後出現排斥反應的患者以及多次輸血的患者血清中含有能與供者白細胞發生反應的抗體。後者所針對的抗原即人類主要組織相溶性抗原。由於該抗原首先在白細胞表面被發現且含量最高，而且白細胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人類MHC，即編碼HLA的基因群自然數為HAL複合體。
（一）HLA複合體定位及結構
HLA複合體位於人第6號染色體的短臂上。該區DNA片段長度約3.5～4.0×千個鹼基對，占人體整個基因組的1/3000。圖5-2顯示HLA複合體結構。HLA複合體共有數十個座，傳統上按其產物的結構、表達方式、組織分布與功能可將這些基因座分為三類。
圖5-2 人類HLA複合體結構示意圖
1．HLA-Ⅰ類基因在Ⅰ基因區內存在多達31個有關的Ⅰ類基因座,其中HLA-A、HLA-B和HLA-C為經典的HLA-Ⅰ類基因,其它基因的產物分布有限,且其功能不明,另外還有許多偽基因.
2.HLA-Ⅱ類基因 HLA-Ⅱ類基因區包括近30個基因座,其中經典的Ⅱ類基因一般指DR、DP和DQ，它們編碼的產物均為雙肽鏈（α、β）分子。近年來，陸續發現了一些位於Ⅱ類基因區的新基因座，其中某些基因的產物與內源性抗原的處理與呈遞有關。
3．HLA-Ⅲ類基因 HLA-Ⅲ類基因區域至少已發現36個基因座，其中C2、C4、Bf座編碼相應的補體成分，另外還有21羧化酶基因（CYP21A、B）腫瘤壞死因子基因（TNFA、B）以及熱休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。補體C4由二個不同的基因（C4A與C4B）編碼。HLA-Ⅲ類基因區結構見圖5-3。
圖5-3 HLA-Ⅲ基因區結構示意圖
（二）HLA等位基因及編碼產物的命名
按WHO-HLA命名委員會發布的資料，僅經典的HLA-Ⅰ、Ⅱ類座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即達279個。表5-1列出了至1991年11月已識別的HLA特異性。根據該委員會制定的命名原則，凡確定新的HLA抗原特異性都要明確其DNA序列。此外，下列幾種情況在HLA特異性編號後加W（work shop）標記。
表5-1 已識別的HLA特異性（1991）
| A | B | C | D | DR | DQ | DF |
| A1 | B5 B51（5） | Cw1 | Dw1 | DR1 | DQ1 | DPw1 |
| A2 | B7 B5102 | Cw2 | Dw2 | DR103 | DQ2 | DPw2 |
| A210（2） | B703 B5103（7） | Cw3 | Dw3 | DR2 | DQ3 | DPw3 |
| A3 | B8 B52（5） | Cw4 | Dw4 | DR3 | DQ4 | DPw4 |
| A9 | B12 B53 | Cw5 | Dw5 | DR4 | DQ5(1) | DPw6 |
| A10 | B13 B54（22） | Cw6 | Dw6 | DR5 | DQ6(1) | |
| A11 | B14 B55（22） | Cw7 | Dw7 | DR6 | DQ7 | |
| A19 | B15 B54（22） | Cw8 | Dw8 | DR7 | DQ18(3) | |
| A23（9） | B16 B57（17） | Cw9(w3) | Dw10 | DR8 | DQ19(3) | |
| A24（9） | B17 B54（17） | Cw1(w3) | Dw11(w7) | DR9 | ||
| A2403（9） | B18 B59 | Dw12 | DR10 | |||
| A25（10） | B21 B60（40） | Dw13 | DR11(5) | |||
| A26（10） | B22 B61（40） | Dw14 | DR12(5) | |||
| A28 | B27 B62（15） | Dw15 | DR13(5) | |||
| A29（19） | B35 B63（15） | Dw16 | DR13(6) | |||
| A30（19） | B37B64k（14） | Dw17(w7) | DR14(6) | |||
| A31（19） | B38（16 B65（14） | Dw18(w6) | DR1403 | |||
| A32（19） | B39（16） B67 | Dw19(w6) | DR1404 | |||
| A33（19） | B40 B70 | Dw20 | DR15(2) | |||
| A34（10） | B4005(21) B71(70) | Dw21 | DR16(2) | |||
| A36 | B41 B72(70) | Dw22 | DR17(3) | |||
| A43 | B42 B73 | Dw23 | DR18(3) | |||
| A66（10） | B44(12) B75(15) | DR51 | ||||
| A68（28） | B45(12) B76(15) | Dw24 | ||||
| A69（28） | B46 B77(15) | Dw25 | DR52 | |||
| A74（19） | B47 B7801 | B-26 | DR53 | |||
| B48 | ||||||
| B49（21） Bw4 | ||||||
| B50（21） Bw6 |
①Bw4和Bw6作為表位以其它B座等位基因個區別；②C座的特異性加w,以與補體相區分；③由經典細胞學分型方法鑒定D和DP特異性加W。
（三）HLA複合機遺傳特徵
HLA複合體具備某些有別於其它真核基因系統的特徵。
1．單體型遺傳方式 HLA複合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發生同源染色體間的交換，構成一個單體型（haplotype）。在遺傳過程中，HLA單體型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。有必要區分HLA表型、基因型與單體型這三個概念。某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型（phenotype）；HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型（genotype）；HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單體型（haplotype）（表5-2）。
| 受檢者 | 甲 A1 A2 B8 B12 |
乙 A1 A1 B8 B12 |
丙 A1 A1 B8 B8 |
| 表型 | HLA-A1、2：B8、12 | HLA-A1：B8、12 | HLA-A1、B8 |
| 基因型 | HLA-A1、A2 HLA-B8、B12 |
HLA-A1、A1 HLA-B8、B12 |
HLA-A1、A1 HLA-B8、B8 |
| 單體型 | HLA-A1、B8/A2、B12 | HLA-A1、B8/A1、B12 | HLA-A1、B8/A1、B8 |
二倍體（diploid）生物的每一細胞均有兩個同源染色體組，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個來自父方，一個來自母方。在同胞之間比較HLA單體型型別只會出現下列三種可能性：二個單體型完全相同或完全不同的機率各佔25%；有一個單體型相同的機率佔50%。至於親代與子代之間則必然有一個單體型相同，也只能有一個單體型相同（圖5-40。這一遺傳特點在器官移植供者的選擇以及法醫的親子鑒定中得到了應用。
圖5-4 HLA 單體型遺傳示意圖
註：a、b、c、d代表單體型
A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因
2．多態性現象 多態性（polymorphism）是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產物。HLA複合體是迄今已知人體最複雜的基因複合體，有高度的多態性。HLA的多態性現象乃由於下列原因所致：①復等位基因（multiple alleles）：位於一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由於群體中的突變，同一座的基因系列稱為復等位基因。前已述及，HLA複合體的每一座均存在為數眾多的復等位基因，這是HLA高度多態性的最主要原因。由於各個座位基因是隨機組合的，故人群中的基因型可達108之多。②共顯性(codominance)；一對等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA複合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表型的多樣性，達到107數量級。因此，除了同卵雙生外，無關個體間HLA型別全相同的可能性極小。
HLA的高度多態性顯示了遺傳背景的多樣性，這可能是高等動物抵禦不利環境因素的一種適應性表現，從而維持種屬的生存與延續具有重要的生物意義，但也對組織移植過程中尋找配型合的供體帶來很大的困難。
3．連鎖不平衡 HLA複合體各等位基因均有其各自的基因頻率。基因頻率是指某一特定等位基因與該基因座中全部等位基因總和的比例。隨機婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可以代代維持不變，由於HLA複合體和各基因座是緊密連鎖的，若各座的等位基因隨機組合構成單體型，則某一單體型型別的出現頻率應等於該單體型各基因比其它基因能更多或更少地連鎖在起，從而出現連鎖不平衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北歐白人中HLA-A1和HLA-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機組合，則單體型A1-B8的預期頻率為0.17×0.11=0.019。但實際所測行的A1-B8單體型頻率是0.088故A1-B8處於連鎖不平衡，實測頻率與預期頻率間的差值（△0.088-0.19=0.069）為連鎖不平衡參數。在HLA複合體中已發現有50對以上等位基因顯示連鎖不平衡。產生連鎖不平衡的機制尚不清楚。
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