醫學遺傳學/吸煙與慢性阻塞性肺疾患

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慢性支氣管炎(chronicbronchitis)合併肺氣腫(emphysema)或支氣管哮喘(bronchial asthma)統稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructive pulmonary disease,COPD)。這類疾病肺泡破壞、融合、呼吸面減少導致缺氧甚至肺心病為特徵。大量調查表明,COPD的發生與吸煙有關。這是由於吸煙刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放彈性蛋白酶,從而分解肺彈性蛋白之故,但遠非吸煙者都患COPD。現在知道,COPD的產生也有一定的遺傳基礎。

正常人機體內存在一組能抑制蛋白酶活性的多肽蛋白質,稱為蛋白抑制物(proteinase inhibitors),廣泛分布於各種組織,以內分泌腺和血漿中含量最高。α1抗胰酶(α1-antirtypsin,α1AT)是血清中主要的蛋白酶抑制因子,它能抑制多種蛋白酶(包括彈性蛋白酶)活性。

α1AT基因位於染色體14q32.1,全長10226bp,含有5個外顯子,編碼394個胺基酸。α1AT是一種急性反應蛋白,主要功能為保護組織免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反應中心處於暴露位置,當與蛋白酶作用時,第358位甲硫氨酸(反應中心)與359位絲氨酸之間的肽鏈發生斷裂,環狀結構被破壞,與蛋白酶形成一穩定的複合物,從而使其失去活性。

血清電泳表明,α1AT存在遺傳多態性,至少有33種變異型。每種變異型對蛋白酶抑制活性都不相同(圖8-4)。Pim 是世界上各種人群里最常見的等位基因基因頻率均介於0.866-0.996;而PiS為0.11-0.12;Pizz最低,僅為0.01-0.002。SS型為MM型羧基端第131位谷氨酸纈氨酸所取代(T→A);ZZ型為羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代(C→T)。調查表明,COPD患者中ZZ型頻率較正常人中的ZZ型頻率高43倍。ZZ型者由於缺乏α1AT活性,吸煙誘導產生的彈性蛋白不能受到有效的抑制,從而「消化」肺,泡導致COPD產生。

常見α1AT變異型電泳圖譜及其活性


圖8-4常見α1AT變異型電泳圖譜及其活性

此外,還已證明ZZ型者易患新生兒肝炎、不明原因的肝硬化慢性活動性肝炎。例如新生兒肝炎中20%為ZZ型嬰兒,原因不明。

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